丙氨酰谷氨酰胺的臨床應用進展

周 健，司繼剛（淄博市中心醫院，山東淄博 255036）

丙氨酰谷氨酰胺的臨床應用進展

周 ?。?，司繼剛#（淄博市中心醫院，山東淄博 255036）

目的：關注丙氨酰谷氨酰胺（Ala-Gln）的臨床應用進展，為其臨床合理使用提供參考。方法：查閱近年來國內外參考文獻，對Ala-Gln的藥動學特征、臨床應用和使用方法等進行歸納和總結。結果與結論：Ala-Gln在體內快速轉化為谷氨酰胺（Gln）而發揮作用，Gln是腸道黏膜細胞增生和分化的重要能源物質，能有效逆轉腸黏膜萎縮，增強腸道免疫功能，防止腸道細菌移位，有效改善急危重癥、胃腸手術后、燒傷等患者的腸屏障功能和免疫功能。Ala-Gln在溶劑選擇、稀釋濃度、輸注方法、輸注速度和使用劑量等方面還需加以規范。醫院應制訂Ala-Gln合理使用的標準和規范，并加強合理用藥的宣傳和培訓。

丙氨酰谷氨酰胺；復方氨基酸；臨床應用

谷氨酰胺（Glutamine，Gln）化學名為2-氨基-4-氨甲?；∷?，是人體的一種條件必需氨基酸，具有維持體內酸堿平衡、保持小腸黏膜正常結構和功能、維持組織中抗氧化劑的儲備和增強免疫反應等作用。Gln溶解度低，在水溶液中不穩定，在加熱、滅菌條件下會生成有毒的焦谷氨酸和氨，故復方氨基酸溶液中均不含Gln，Gln常與丙氨酸（Alanine，Ala）結合生成丙氨酰谷胺酰胺（Alanyl-glutamine，Ala-Gln）供臨床使用。游離的Gln溶解度為35 g/L，Ala-Gln溶解度為568 g/L，且Ala-Gln在加熱、滅菌條件下不會生成焦谷氨酸和氨[1]。Ala-Gln臨床應用廣泛，其使用量在醫療機構的腸外營養藥物中始終位列前位[2]。隨著Ala-Gln的廣泛應用，其使用方法的不規范影響了療效且增加了藥品不良反應發生率。筆者查閱近年來國內外相關文獻，擬對Ala-Gln的藥動學、臨床應用、使用注意事項及不良反應作一綜述，為其臨床合理使用提供參考。

1 藥動學

Ala-Gln分子式為C8H15N3O4，分子質量為217.22，為白色或類白色疏松塊狀物，進入機體后快速被諸多器官組織中的二肽酶分解為Ala和Gln，半衰期約為3.8 min，僅微量的Ala-Gln（占攝入量的1%～2%）隨尿排泄。肝臟、血漿、腎臟、腸和骨骼肌等均有分解Ala-Gln的二肽酶，但肝功能衰竭患者血漿中Ala-Gln的清除不受影響，腎功能衰竭患者血漿中Ala-Gln的清除明顯減緩，可推斷腎臟是清除血漿中Ala-Gln最重要的器官，可使大部分Ala-Gln被分解為Ala和Gln，供其他組織器官利用[3]。

2 臨床應用

2.1 改善危重癥患者腸屏障功能及免疫功能

Gln由骨骼肌產生，是腸道黏膜細胞增生和分化的重要能源物質。全身炎癥反應、創傷、重大手術應激和危重癥患者機體處于高分解代謝狀態，Gln的機體合成不足但需求量卻明顯增加，不及時補充可致腸道屏障功能受損，致內毒素或細菌移位，進而引發全身性感染甚至死亡。韓海燕[4]將30例危重癥患者隨機分為3組，各組患者均針對原發病進行基礎對癥治療，A組患者靜脈給予Ala-Gln 0.5 g/（kg·d），連續7 d；B組患者鼻飼給予Ala-Gln 0.5 g/（kg·d），連續7 d；C組患者僅給予基礎對癥治療。檢測3組患者治療前和治療后第7天血漿Gln水平、尿乳果糖/甘露醇比值（L/M）、血漿二胺氧化酶（DAO）、血漿可溶性白細胞介素2受體（SIL-2R）水平和血漿白細胞介素（IL）6水平，結果顯示治療前3組患者血漿Gln水平、L/M比值、DAO、SIL-2R和IL-6水平差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療前后比較差異均有統計學意義（P＜0.01），且以上指標組間兩兩比較差異均有統計學意義（P＜0.01）。提示Ala-Gln可提高危重患者血漿Gln水平，改善腸屏障功能，提高機體細胞及體液免疫功能，且腸外營養相對于腸內營養有更佳的療效。

胃腸道黏膜的屏障功能可有效阻擋腸道寄生菌及其內部顆粒、內毒素樣大分子物質移位。長期腸外營養常導致腸黏膜萎縮、腸黏膜滲透性增加、腸道免疫功能障礙以及腸道細菌移位等，Ala-Gln能逆轉腸黏膜萎縮，增強腸道免疫功能，防止腸道細菌移位，其作用機制為：腸道的淋巴細胞、巨噬細胞含有豐富的Gln酶，Gln是免疫細胞增生的重要來源，可刺激T淋巴細胞產生IL-2，減輕術后患者的免疫抑制。Mazloomi E等[5]將Gln聯合環丙沙星用于銅綠假單胞菌引起的膿毒血癥的治療，與單用環丙沙星相比，血漿中熱休克蛋白（HSP）水平和IL-10水平顯著升高（P＜0.01），腫瘤壞死因子（TNF）α顯著降低（P＜0.01），提示Gln可有效改善重癥患者的免疫功能，在治療銅綠假單胞菌引起的感染性休克和降低死亡率方面與環丙沙星具有協同作用。Haynes TE等[6]的研究顯示，補充Ala-Gln可有效預防和治療氧化劑（如脂多糖、過氧化氫等）引起的腸道炎癥性損傷。

2.2 用于重癥肺炎

李曙平等[7]將56例老年重癥肺炎患者分為Ala-Gln組和對照組，對照組給予抗感染、營養支持和對癥治療，Ala-Gln組在此基礎上給予Ala-Gln 10 g加入復方氨基酸250 ml，ivgtt，bid，連用14 d，結果顯示Ala-Gln組患者腸功能評分得以明顯改善，C反應蛋白（CRP）由治療前的（47.6±10.9）mg/L降至（8.2± 6.0）mg/L，差異有統計學意義（P＜0.01）；急性生理學及慢性健康狀況評分系統（APACHE）Ⅱ評分由治療前的（29.0±9.0）分降至（11.0±3.0）分，差異有統計學意義（P＜0.01）；Ala-Gln組患者與對照組的CRP和APACHEⅡ評分比較，差異均有統計學意義（P＜0.01）；Ala-Gln組患者肺炎平均好轉時間為（19.0±3.0）d，較對照組的（26.0±4.0）d明顯縮短，差異有統計學意義（P＜0.05）。提示Ala-Gln可減少重癥肺炎患者的有害或過度的炎癥反應，有利于控制肺炎進展，提高治愈率。

2.3 治療燒傷后抗生素相關性腹瀉

大面積燒傷患者由于體液滲出明顯，全身有效循環血容量驟減，胃腸道組織因灌流不足而引起缺氧性壞死，其引發的低蛋白血癥可造成黏膜組織水腫，致腸黏膜機械屏障和化學

屏障遭到不同程度破壞。感染一直是大面積燒傷患者的主要死亡原因，在預防和治療大面積燒傷患者全身感染中，廣譜高效抗菌藥物起著重要作用，但常導致發病機制復雜的抗生素相關性腹瀉。王廷麗[8]將62例大面積燒傷后抗生素相關性腹瀉的患者隨機分成治療組和對照組，對照組患者給予口服雙歧三聯活菌片和蒙脫石散，治療組在對照組的基礎上加用Ala-Gln，治療3 d后，治療組與對照組患者的顯效率為65.6%vs. 46.7%，總有效率為96.7%vs.76.7%，差異有統計學意義（P＜0.05）；且治療組患者在大便性狀、次數和全身癥狀改善等方面均優于對照組。

2.4 用于胃腸癌患者術后營養

胃腸癌患者術前常伴有不同程度的營養不良和免疫功能低下，術后分解代謝旺盛及攝入不足，故常出現負氮平衡和營養狀況惡化，臨床建議給予該類患者一定的營養支持。腸外營養是從靜脈內供給營養作為手術前后及危重患者的營養支持，是一種替代胃腸道營養的補充途徑。張維豐[9]將84例胃腸癌患者隨機分為對照組與試驗組，對照組患者術后第1天起給予普通的腸外營養，試驗組在對照組基礎上增加Ala-Gln 0.5 g/（kg·d），所有患者均于術前3 d，術后第2、7天抽取靜脈血，檢測血清白蛋白（ALB）、血清前白蛋白（PA）、細胞免疫指標（CD3+、CD4+和CD8+）和體液免疫指標（血漿IgA、IgG和IgM），并測定24 h尿素氮，計算術后第2、4、7天的氮平衡。結果顯示，兩組患者術后ALB、PA都出現不同程度下降，且試驗組患者的CD3+、IgG以及對照組患者的CD3+、CD4+、IgG在術后第2天仍明顯低于術前（P＜0.05），提示患者術后早期會出現不同程度的免疫抑制和營養不良現象；術后第7天，兩組患者的ALB、PA以及各項免疫指標均出現回升，基本恢復至術前水平，但試驗組患者指標回升較快，且術后第7天氮平衡明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.01）。

3 使用方法

3.1 溶劑選擇

Ala-Gln注射液規格常見為50 ml∶10 g和100 ml∶20 g，其藥品說明書標注以復方氨基酸注射液作為稀釋溶劑，但臨床常使用5%葡萄糖注射液（GS）作為稀釋溶劑。諸敏等[10]研究顯示，Ala-Gln在5%GS和復方氨基酸中均具有良好的穩定性。單純從理化配伍禁忌考慮，Ala-Gln注射液可以與5%GS配伍，但Ala-Gln為單一的氨基酸成分，與其他氨基酸組合使用才能更好地發揮療效，且可保護Gln，使其無法轉化為其他氨基酸形式[11]。臨床也常將Ala-Gln注射液稀釋于全合一營養液中靜脈滴注，能在同一時間內均勻地將各種營養物質輸入體內。施海斌等[12]考察了含Ala-Gln的全合一營養液的配伍穩定性，結果顯示其配伍24 h內的性狀、pH、滲透壓、Ala-Gln含量和細菌內毒素均未見明顯變化，脂肪乳粒徑略有增大，穩定性良好。

3.2 稀釋濃度

Ala-Gln注射液為一種高滲溶液，滲透濃度為900～1 100 mOsmol/L，臨床使用時不可直接靜脈滴注，按照藥品說明書，1體積Ala-Gln至少與5體積載體溶液（復方氨基酸注射液）混合，混合液中Ala-Gln最大濃度≤3.5%。臨床常出現稀釋溶劑用量不足、導致Ala-Gln濃度過高的情況，過高的濃度會因為滲透壓偏高等原因引起靜脈血管刺激致靜脈炎[13]，甚至引起中樞神經系統不良反應。盧莎等[14]報道的1例84歲患者未經稀釋直接靜脈滴注濃度為20%的Ala-Gln（約20滴/min），10 min后患者訴心慌不適，立即停止給予Ala-Gln，30 min后患者出現部分定向力障礙和認知功能障礙，6 d后患者恢復正常，未見后遺癥。

3.3 輸注方法

美國靜脈輸液護理學會（INS）提出，持續腐蝕性藥物、胃腸外營養液、pH＜5或pH＞9以及滲透濃度＞600 mOsm/L的液體/藥物，不適合經周圍靜脈輸注[15]。Ala-Gln使用復方氨基酸注射液稀釋后，血漿膠體滲透壓仍遠高于人體血漿滲透濃度（約為300 mOsm/L），因此建議臨床選擇中心靜脈輸注。但是，含有Ala-Gln的全合一營養液含有脂肪乳劑，不僅能夠有效降低溶液滲透壓，還具有一定的保護血管內皮的作用，長時間均勻慢速輸注也能減少對血管的刺激。因此，進行短期（≤2周）營養支持，可經周圍靜脈輸注；長期、全量補充時宜選擇中心靜脈輸注。諸多需要胃腸外營養支持治療的患者，血栓性靜脈炎是限制經周圍靜脈輸注的主要技術障礙。

3.4 輸注速度

含Ala-Gln的復方氨基酸的輸注速度以氨基酸≤0.1 g/（kg·h）為宜，輸注速度過快，患者可出現寒戰、惡心和嘔吐等不良反應，應立即予以停藥。郭道華等[16]報道的2例患者因Ala-Gln輸注過快導致嚴重嘔吐，其中1例患者在減慢滴速后惡心和嘔吐癥狀緩解，另1例患者停止輸注后情況逐漸好轉，病情平穩。

3.5 使用劑量

胃腸外營養每天供給氨基酸的最大劑量為2 g/kg，臨床通過Ala-Gln供給氨基酸不應超過全部氨基酸供給量的20%，即每日Ala-Gln的最大劑量為0.4 g/kg（即2.0 ml/kg）。臨床常存在Ala-Gln和復方氨基酸均超量的情況，會增加患者腎臟負擔，加重腎損害可能[17]。

3.6 其他

Ala-Gln的其他不規范使用方法，如將10%氯化鉀注射液與Ala-Gln加至復方氨基酸注射液中，可能會影響藥物的溶解度和穩定性，升高藥物滲透壓，增加藥品不良反應的發生率。臨床應嚴格按照藥品說明書規定的療程使用，Ala-Gln連續使用不宜超過3周。臨床應用Ala-Gln時不可忽視禁忌證，腎臟是水解血漿中二肽最重要的器官，嚴重腎功能不全（肌酐清除率＜25 ml/min）者禁用，嚴重肝功能不全者也應禁用，警惕肝性腦病的發生。另外，還須注意Ala-Gln注射液引起的過敏反應和肝臟損害反應[18-20]。

4 結語

Ala-Gln已成為腸外營養治療的重要藥物，可有效改善急危重癥、胃腸手術后、燒傷等患者的腸屏障功能和免疫功能。Ala-Gln的臨床不規范、不合理使用應引起重視，尤其在溶劑選擇、稀釋濃度、輸注方法、輸注速度和使用劑量等方面還需加以規范，醫院應制訂Ala-Gln合理使用的標準和規范，并加強合理用藥的宣傳和培訓。

[1] 白化天，楊秀峰，孫波.谷氨酰胺及其二肽的代謝和臨床應用[J].內蒙古醫學雜志，2009，41（S4）：28.

[2] 錢珊珊，王紹紅，陳芳洲，等.南京31家醫院3年腸外營養藥物的利用分析[J].腸外與腸內營養，2014，21（1）：39.

[3] 桑劍鋒，吳文溪.丙氨酰谷氨酰胺二肽的代謝及在腸外營養中的應用[J].腸外與腸內營養，2001，8（1）：46.

[4] 韓海燕.丙氨酰-谷氨酰胺對危重癥患者腸屏障功能及免疫功能的影響研究[J].中國全科醫學，2013，16（18）：1 607.

[5] Mazloomi E，Jazani NH，Sohrabpour M，et al.Synergistic effects of glutamine and ciprofloxacin in reduction of

pseudomonas aeruginosa-induced septic shock severity[J]. Int Immunopharmacol，2011，11（12）：2 214.

[6] Haynes TE，Li P，Li X，et al.L-Glutamine or L-alanyl-L-glutamine prevents oxidant-or endotoxin-induced death of neonatal enterocytes[J].Amino Acids，2009，37（1）：131.

[7] 李曙平，杜偉華，李娟.丙氨酰谷氨酰胺治療高齡患者重癥肺炎[J].藥物流行病學雜志，2010，19（5）：245.

[8] 王廷麗.丙氨酰-谷氨酰胺治療燒傷后抗生素相關性腹瀉的療效分析[J].黑龍江醫學，2013，37（1）：27.

[9] 張維豐.聯合加用丙氨酰谷氨酰胺的腸外營養對胃腸癌患者術后營養及免疫功能的影響[J].中國臨床藥理學雜志，2012，28（12）：947.

[10] 諸敏，王根寶，沈汶華.氨基酸分析儀法測定丙氨酰-谷氨酰胺的含量及輸液配伍的穩定性[J].中國新藥與臨床雜志，2011，30（5）：376.

[11] 陳璿瑛，覃防，王琳，等.丙氨酰-谷氨酰胺的臨床配制探討[J].藥品評價，2011，8（14）：31.

[12] 施海斌，張軍東，廉云飛，等.含丙氨酰谷氨酰胺全合一營養液的配伍穩定性考察[J].上海醫藥，2014，35（13）：73.

[13] 張敏娟，徐貞.關于丙氨酰谷氨酰胺注射液的不合理用藥分析[J].實用藥物與臨床，2014，17（4）：476.

[14] 盧莎，劉麗萍.靜滴丙氨酰谷氨酰胺致定向力障礙1例[J].檢驗醫學與臨床，2014，11（19）：2 798.

[15] Infusion Nurses Society.Infusion nursing standards of practice[J].J Infus Nurs，2011，34（Suppl 1）：S37.

[16] 郭道華，胡永全，邢蓉，等.臨床藥師干預丙氨酰谷氨酰胺注射液致嚴重嘔吐2例[J].中國現代藥物應用雜志，2013，7（19）：172.

[17] 陳慧，趙瑞，王華光，等.藥學服務對丙氨酰-谷氨酰胺合理使用的干預效果[J].臨床藥物治療雜志，2015，13（2）：74.

[18] 鄢秀英.靜脈滴注丙氨酰谷氨酰胺致過敏反應1例[J].華西藥學，2012，27（8）：1 280.

[19] 陳集志，萬平.丙氨酰谷氨酰胺注射液致肝損害伴藥疹1例[J].中國藥師，2014，17（8）：1 375.

[20] 陳集志，徐蘭，汪啟爐.臨床藥師持續性干預對我院丙氨酰谷氨酰胺使用的效果分析[J].中國藥物應用與監測，2014，11（4）：231.

（編輯：陶婷婷）

R969.3

A

1001-0408（2016）26-3739-03

2015-10-04

2016-02-01）

＊主管藥師。研究方向：藥事管理、合理用藥。電話：0533-2360208。E-mail：qinjianrui@yeah.net

#通信作者：副主任藥師。研究方向：藥事管理、臨床藥學。電話：0533-2360358。E-mail：sjg1019@163.com

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2016.26.45