結直腸癌腹膜轉移患者減瘤術聯合術中溫熱灌注化療的證據與爭議

郭 鵬，葉穎江，姜可偉

作者單位：100044北京市，北京大學人民醫院

·專題研究·

結直腸癌腹膜轉移患者減瘤術聯合術中溫熱灌注化療的證據與爭議

郭 鵬，葉穎江，姜可偉

作者單位：100044北京市，北京大學人民醫院

E-mail：yeyingjiang@pkuph.edu.cn

【摘要】結直腸癌腹膜轉移嚴重影響結直腸癌患者生存，全身化療療效并不理想。近10年來，腹腔減瘤術聯合溫熱灌注化療被一些中心用于結直腸癌腹膜轉移的治療。本文介紹了減瘤術聯合溫熱灌注化療在結直腸癌腹膜轉移治療中應用的臨床證據，探討了該治療手段在臨床應用中存在的問題和爭議，對于化療藥物的進展也進行了介紹。雖然對于減瘤術聯合溫熱灌注化療是結直腸癌腹膜轉移患者治療的最佳選擇之一的臨床證據仍不充足，但隨著臨床經驗的積累和化療藥物的完善，對于結直腸癌腹膜轉移治療的療效有望進一步提高。為了更好地開展減瘤術聯合溫熱灌注化療，有必要設計嚴謹的臨床試驗加以驗證。

結直腸癌治療失敗的主要原因之一是腹膜轉移，約有40%的結直腸癌患者在病程的某一階段可能發生此種轉移[1]，也是僅次于肝臟和肺臟的遠處轉移靶器官。結直腸癌經典的治療方法是全身單純化療或者姑息性手術聯合全身化療，但是治療效果并不理想。近10年來，腹腔減瘤術(cytoreductivesurgery,CRS)聯合術中溫熱灌注化療(hyperthermicintraperitoneal chemotherapy,HIPEC)被一些中心引入結直腸癌腹膜轉移治療，逐漸受到關注。本文就CRS聯合HIPEC在結直腸癌治療中的證據、爭議以及相關的藥物治療進展進行討論。

1CRS聯合HIPEC治療結直腸癌腹膜轉移的臨床證據

一項標志性的研究由Verwaal等[2]發表于2003年，其將105例患者隨機分為單純化療組和聯合治療組，單純化療組接受以5-氟尿嘧啶(5-FU)為基礎的全身化療，聯合治療組接受CRS聯合HIPEC(化療藥物為絲裂霉素)，中位隨訪時間21.6個月，單純化療組的中位生存期是12.6個月，聯合治療組的中位生存期是22.3個月(P=0.032)。有研究報道，單純化療組(以5-FU為基礎的全身化療)的中位疾病特異生存時間是12.6個月，聯合治療組(接受CRS聯合HIPEC)是22.2個月(P=0.028)，聯合治療組的5年生存率是45%[3]。據此認為，CRS聯合HIPEC能夠明顯提高結直腸癌腹膜轉移患者的生存時間。

另一項重要研究是Glehen等[4]發表的多中心研究結果，該研究收集了28個中心的506例患者資料，均為結直腸癌腹膜轉移，且均接受了CRS聯合HIPEC治療，總的中位生存期是19.2個月，其中進行完整手術切除患者的中位生存期是32.4個月，切除不完整的是8.4個月(P<0.001)。Yan等[5]進行了一項薈萃分析，回顧性分析了64個CRS聯合HIPEC治療結直腸癌腹膜轉移的單中心研究，最后納入分析的包括2項隨機對照研究、1項非隨機對照研究、11項非對照觀察研究，總體的5年生存率是22%～49%，與全身化療相比，CRS聯合HIPEC可以提高結直腸癌腹膜轉移患者的生存率。

Elias等[6]工作組回顧性分析了23個中心的523例因結直腸癌腹膜轉移行CRS聯合HIPEC治療患者，總的中位生存期是30.1個月，5年生存率是27%，84%的患者進行了完整的CRS，這部分患者的中位生存期是33.0個月。該工作組認為，CRS聯合HIPEC應該作為結直腸癌腹膜轉移治療的“金標準”。Verwaal[7]發表了一項多中心研究的長期隨訪結果，562例因結直腸癌腹膜轉移行CRS聯合HIPEC治療患者隨訪至10年時的生存率是37%。以上研究顯示，結直腸癌腹膜轉移患者接受CRS聯合HIPEC治療，如果切除級別是CC-0或CC-1，中位生存期30.0～60.0個月，5年生存率是20%～40%。

近10年來，CRS聯合HIPEC治療結直腸癌腹膜轉移的研究報道持續增多，而且生存期也明顯提高，全身化療方面的進展卻未見報道。因此，有理由相信，在合理篩選患者的前提下，CRS聯合HIPEC有可能成為標準的治療方案之一。

2CRS聯合HIPEC治療結直腸癌腹膜轉移的爭議

對于CRS聯合HIPEC治療結直腸癌腹膜轉移仍存在較大爭議。目前，Verwaal等[3]和Yan等[5]研究組的研究樣本量較大，是CRS聯合HIPEC得以推廣的重要研究，引用率很高。對這兩項研究的質疑主要集中在以下幾點：(1)CRS聯合HIPEC無法單獨證明HIPEC的有效性。單純CRS已有大量數據證明其有效性，但是聯合HIPEC的作用尚不明晰。在Yan等[5]的研究中，入組患者均進行了CRS，其中一部分患者進行了HIPEC治療，另一部分進行了術后早期腹腔內化療(postoperativeintraperitoneal chemotherapy)，結果顯示，兩部分患者的生存期并無差異。(2)如何在術前篩選適宜的患者進行CRS聯合HIPEC。目前評估病情的最好方法是PCI(peritoneal cancer index)評分，其對預后及治療方式的選擇均具有指導意義。但是，PCI評分只能根據書中情況評估，任何影像學方法均不能在術前做出準確的評估。(3)結直腸癌腹膜轉移患者術前常接受了化療，甚至是二、三線化療，研究中并不能排除這些化療藥物的作用。

為了回答這些問題，Verwaal等[2]設計了一項臨床隨機對照研究，是目前質量最高的研究，支持了CRS聯合HIPEC用于結直腸癌腹膜轉移的治療。即便如此，學者們對此項研究仍存在一些質疑：(1)研究中納入了18例闌尾惡性腫瘤患者，在亞組分析中，剔除這18例后，CRS聯合HIPEC并未顯示出療效的提高。而且，隨訪至8年后，單純化療組有4例存活，聯合治療組5例存活，兩組存活率并無差異。(2)由于入組患者集中于20世紀90年代，對照組使用的全身化療藥物僅為5-FU，沒有應用奧沙利鉑或者伊立替康。(3)僅入組105例患者，樣本量較少，兩組間的匹配情況不清楚。(4)毒副作用發生率高，即使是年輕患者也很高，聯合治療組的4例患者在術后死亡。

最近一項由Walter Reed Army Medical Center和美國外科學會聯合注冊的研究關閉了。該研究原本擬比較CRS聯合HIPEC與單純全身化療治療結直腸癌腹膜轉移的療效，但是這樣的療程得不到患者的配合，因為沒有患者愿意被分配到單純全身化療組。在目前CRS聯合HIPEC作為標準治療被逐漸接受的背景下，再進行同樣的研究可能是很困難的，希望政府或多中心推動，才可能開啟新一輪的臨床研究。

3新型腹腔內化療藥物的應用

3.1卡妥索單抗(Catumaxomab)卡妥索單抗是一種具有3重功能的單克隆抗體，具有兩個不同的抗原結合位點和一段Fc功能域[8]。可以特異性結合人EpCAM陽性腫瘤細胞、CD3陽性T細胞和Fc γ受體陽性輔助細胞，并激活一系列復雜的抗腫瘤免疫反應，包括：抗體依賴的細胞毒作用、吞噬作用、T細胞介導的細胞毒作用。Wimberger等[9]報道了一項上皮來源腫瘤導致的惡性腹腔積液患者應用卡妥索單抗的Ⅱ/Ⅲ期臨床研究，包括卵巢癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、結直腸癌和子宮內膜癌，共納入258例惡性腹腔積液患者，隨機分為單純穿刺組和穿刺聯合卡妥索單抗組，結果顯示，卡妥索單抗有提高患者生存和延遲腹腔積液的趨勢。

3.2貝伐珠單抗(Bevacizumab)血管內皮生長因子A(vascular endothelial growth factor A，VEGF-A)是血管生成過程中的關鍵遞質，貝伐珠單抗是人源的VEGF抗體的異構體，與化療藥物聯合后廣泛應用于轉移性結直腸癌治療，并取得了顯著的療效。惡性腹腔積液中VEGF水平明顯升高，其原因是內皮細胞通透性的增加[10]。因此，腹腔內應用VEGF抑制物理論上應該獲益，既可以抑制腫瘤生長，也能夠抑制惡性腹腔積液生成。盡管應用貝伐珠單抗聯合腹腔內化療的臨床研究目前尚未見報道，但是這方面的嘗試應該推進，因為貝伐珠單抗經腹腔內注射后，可以迅速從腹膜吸收，并進入血液循環。

3.3納米藥物(Nanodrugs)納米藥物是一類新型藥物，分子直徑為20～100 nm，明顯小于傳統藥物。通過增強通透與滯留(enhancedpermeability and retention,EPR)，納米藥物在腫瘤組織中有效地累積，增加抗腫瘤效果的同時對正常組織的毒性作用更小。EPR的組織基礎是實性腫瘤的特性，包括血管結構不完整、腫瘤血管壁高通透性、淋巴引流發育不全等。在此理論基礎上開發了一系列新型的抗腫瘤藥物。Abraxane?是一種清蛋白結合的紫杉醇，目前應用于乳腺癌、肺癌和胃癌的臨床治療[11]。NK105是一種紫杉醇結合“core-shell-type”聚合微粒納米結構，PMB-30W是一種水溶的兩親性聚合物，包含2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰膽堿和甲基丙烯酸正丁酯，以增強在直徑近50 nm的納米顆粒中紫杉醇的含量。在小鼠人胃癌的腹腔轉移模型中，腹腔內灌注結合PMB-30W的紫杉醇較普通的紫杉醇可以穿透至更深的腫瘤組織中，且表現出更強的抗腫瘤作用[12]。同樣在上述動物模型中，腹腔內灌注NK105也表現出比普通紫杉醇更強的抗腫瘤作用[13]。上述研究提示，腹腔內注射納米微粒藥物可能成為腹膜轉移癌的治療策略。雖然這些藥物目前僅有系統化療方面的研究結果，但是在腹膜轉移癌中的作用應該通過臨床研究進一步探討。

3.4藥物釋放與吸收的控制腹腔灌注后，水溶性小分子質量的藥物被腹膜迅速吸收，造成腹膜腔的藥物曲線下面積低于血漿。目前臨床實踐中，腹腔灌注的藥物均未結合任何人工藥物傳遞系統(drug delivery system,DDS)，所以非常必要研究一些新的方法，以延長藥物在腹腔內的滯留時間。有研究顯示，附加某些大分子質量藥物可以延長腹腔滯留時間，包括4%葡聚糖(icodextrin)[14]、6%羥乙基淀粉[15]以及非動物源穩定性透明質酸[16]。以上研究結果有望應用于臨床，目前還有待開展相關的臨床研究。

4總結

無論是否存在爭議，CRS聯合HIPEC治療結直腸癌腹膜轉移已經得到部分認可，并且在一些有條件的中心開展。經過篩選的患者可以明顯從這樣的治療中獲益。這方面的臨床問題還有很多有待解決，包括核心的療效問題、篩選患者的問題，也包括溫度控制、療程設定等。其中，化療藥物的發展，特別是靶向藥物的出現，有可能會進一步提升整體的治療效果，某些全身應用有效的藥物，需要通過臨床研究過程，在腹腔化療中開展。

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(本文編輯：李婷婷)

【關鍵詞】結直腸腫瘤；腹膜轉移癌；減瘤術；溫熱灌注化療

郭鵬，葉穎江，姜可偉.結直腸癌腹膜轉移患者減瘤術聯合術中溫熱灌注化療的證據與爭議[J].中國全科醫學，2016，19(3)：250-253.[www.chinagp.net]

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Evidence and Controversy of Cytoreductive Surgery Plus Chemohypefthermia on Patients With Colorectal Cancer With Peritoneal MetastasisGUOPeng，YEYing-jiang，JIANGKe-wei.PekingUniversityPeople′sHospital,Beijing100044，China

【Abstract】Peritoneal metastasis of colorectal cancer has serious impact on the survival of colorectal cancer patients,and the effect of systemic chemotherapy is not ideal.In the past decade,the therapy of cytoreductive surgery plus chemohypefthermia has been applied in the treatment of peritoneal metastasis of colorectal cancer in some medical settings.The paper introduced the clinical evidence of cytoreductive surgery plus chemohypefthermia in the treatment of peritoneal metastasis of colorectal cancer,explored the problems and controversy about its clinical application,and introduced the progress in chemotherapy drug.Although there is a lack of clinical evidence about whether the therapy is one of the best options for the treatment of patients with peritoneal metastasis of colorectal cancer,the efficacy of the therapy is expected to be further improved with the accumulation of clinical experience and the progress in chemotherapy drug.It is necessary to design rigorous clinical trial to verify the efficacy in order to better carry out the therapy.

【Key words】Colorectal neoplasms；Peritoneal carcinomatos；Cytoreductivesurgery；Hyperthermicintraperitoneal chemotherapy

(收稿日期：2015-12-06；修回日期：2015-12-20)

【中圖分類號】R 735.34

【文獻標識碼】A

doi：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.03.001

通信作者：葉穎江，100044北京市，北京大學人民醫院；

【編者按】結直腸癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一，從全球來看，結直腸癌發病率和死亡率仍呈上升趨勢。自20世紀90年代以來，我國各大醫院陸續成立結直腸外科，結直腸癌外科治療日趨標準化、規范化，使得結直腸腫瘤患者獲得了更專業的治療和更好的療效。但作為發展中國家，我國結直腸癌外科治療技術仍有待提高。本期特邀北京大學人民醫院郭鵬教授作為“結直腸癌外科治療”專題主持人，通過其提供的臨床熱點信息，本刊編輯部與郭鵬教授共同組織策劃了本期專題研究。通過分析結直腸癌外科診療技術在患者術中、術后的應用及對相關并發癥的處理措施，以期為全科及臨床醫生提供借鑒。