Cul7基因的研究進展及其與乳腺癌的相關性

張寧鑫 劉 倩 董鳳萍 張 杰 聶建云

（昆明醫科大學第三附屬醫院，云南省乳腺癌臨床研究中心，云南 昆明 650118）

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Cul7基因的研究進展及其與乳腺癌的相關性

張寧鑫 劉 倩 董鳳萍 張 杰 聶建云*

（昆明醫科大學第三附屬醫院，云南省乳腺癌臨床研究中心，云南 昆明 650118）

【摘要】Cul7被稱為KIAA0076、p185，是蛋白質泛素化中cullin家族的成員之一，目前有關Cul7與3M綜合征及肝癌、肺癌、前列腺癌、絨毛膜癌等腫瘤發生發展的研究較多，但Cul7與乳腺癌的相關研究尚少。本文就以國內外對Cul7的研究為基礎，對其與乳腺癌發生發展中的關系進行綜述。

【關鍵詞】Cul7；蛋白質泛素化；乳腺癌

近年來，乳腺癌已成為女性最常見的惡性腫瘤之一。目前乳腺癌的發病因素雖然并不明確，但相關研究發現，該病的發生發展也有一定的規律可循，乳腺癌的發生是基因與環境共同作用的結果［1］。文獻報道Cul7基因與肝癌、肺癌、前列腺癌、絨毛膜癌等發生發展有關，但是它與乳腺癌的相關文獻較少，本文就Cul7與乳腺癌發生發展中可能存在的潛在作用進行綜述。

1 Cu17在蛋白質泛素化中的作用

Cul7被稱為KIAA0076、p185，是蛋白質泛素化中cullin家族的成員之一，1994年Cul7基因被Nomura等首次發現［2］。它參與形成了泛素連接酶（E3）的骨架，是一種泛素連接酶亞基。蛋白質泛素化在哺乳動物的生命過程中有著重要的作用，而Cullin蛋白質家族在蛋白質泛素化中扮演著重要的角色，即Cullin蛋白質分子支架在細胞蛋白質的翻譯后修飾有至關重要的作用。哺乳動物cullin蛋白質家族由8個成員（CUL1- CUL7和PARC），它的特點是cullin同源域，均屬于泛素連接酶（CRL）復合物E3。CUL7作為E3泛素連接酶的結構部件，包括SKP1，ROC1，FBXW8，9，是酶降解途徑的一部分，其作用靶點包括生長因子信號分子，以及其他cullin蛋白質家族，CUL7還與腫瘤抑制基因p53有交互作用。泛素化在調節細胞周期進程、細胞增殖，凋亡和信號轉導方面的作用非常重要，在蛋白質修飾中也起到了重要的作用，Cul7與SKPl、Fbx29（也稱為FBXW8）、ROCl組成了SCF-ROCl樣E3泛素連接酶復合物，Cul7只與SKPI-Fbx29復合體相互作用，而不能和SKPl單獨作用，表明了Cul7是被Fbx29調控的［3］。

一些生物模型的基因研究，揭開了許多與cullin蛋白質相關的生理功能包括細胞生長、發展、信號轉導、轉錄控制、腫瘤抑制等。此外，CUL7基因的突變還與人類遺傳疾病有關，它參與的蛋白酶體通路途徑是一個選擇性的蛋白質降解途徑，它在細胞凋亡，腫瘤的發生和轉移中具有重要作用［4，5］。

2 Cul7與遺傳性疾病

CUL7含有大量多肽域，它負責ROC1結合和DOC域，并且，Cul7 與F-BOX蛋白也有相互作用，作用于Fbx29的泛素依賴蛋白質水解途徑［3］。在Tsunematsu等［6］的試驗中，Cul7基因缺陷小鼠和 Fbx29突變可導致胎兒宮內發育遲緩、胎盤發育異常、血管結構等異常，又一次說明Cul7基因的異常是導致生長發育障礙的重要因素。

2.1 3M綜合征是一種常染色體隱性遺傳病，其特點是由于CUL7，OBSL1或CCDC8的突變造成嚴重胎兒和產后生長受限。臨床主要特征包括特殊的侏儒、面部畸形、骨骼異常等。但是其患者的智力和激素水平是正常的。研究表明3M綜合征是由于Cul7的R1445X 和H1464P片段發生了突變，使Cul7與ROCl不能相互作用的。然而CUL7，OBSL1，CCDC8的相互聯系及其潛在作用是導致3M綜合征主要因素［7］。Cul7中心是一種在E3泛素連接酶中形成的結構蛋白，現在已知其可使胰島素1受體基質退化。CUL7泛素連接酶與細胞周期素d 1和生長因子信號分子IRS-1的作用中，后者可能導致GH-IGF基因的功能障礙。OBSL1是一個細胞骨架調節和穩定CUL7的作用。CCDC8是該途徑中的最新成員，與OBSL1，CUL7，p53共同作為輔助因子。潛在的CUL7和OBSL1序列變異已確定在特發性身材矮小（ISS）在有重要作用［8］。

2.2 雅庫特身材矮小綜合征（Yakuts shofl statuer syndrome）是一種臨床癥狀與3M綜合征相似的常染色體隱性遺傳疾病。雅庫特身材矮小癥患者具有獨特的臨床表現，新生兒呼吸窘迫癥的發生率較高，但是較少有骨骼異常，而其他雅庫特生長不足的患者臨床特征與3M綜合征相似，表現為侏儒和面部畸形。2007年Maksimova等［9］在《醫學遺傳學雜志》發表的研究表明，雅庫特人的身材矮小癥是Cul7的突變造成的，研究共有37個雅庫特人家庭的43例身材矮小癥患者參與，它們均患有常染色體隱性遺傳非進展性生長不足和面部畸形，但智力正常。研究者通過基因標記對患者的基因進行了基因定位，以確定病變的基因，這可能與Cul7突變導致出現胎兒胎盤血管的異常形成和支氣管軟骨的異常生長。該研究不僅為身材矮小癥發病機制提供新的證據，也進一步證實了Cul7是導致雅庫特身材矮小綜合征的重要因素。

3 Cul7與腫瘤

泛素蛋白酶體通路途徑是一個選擇性的蛋白質降解途徑，它在細胞凋亡，腫瘤的發生和轉移中具有重要作用。泛素化與去泛素化的改變和多種腫瘤的發生密切相關，惡性腫瘤多伴隨癌基因和抑癌基因產物的表達異常。如一些泛素-蛋白酶體系統的底物是生長因子，它們如果不能正常地從細胞內降解，就會引發腫瘤；泛素可結合N-myc、c-myc、c-fos、c-jun、Fbxw8 和EGFR；抑癌基因產物，例如 p53 和p27 蛋白等的不穩定性也和腫瘤的發生發展密切相關［10］。

3.1 文獻報道提示，Cul7基因參與肝臟代謝綜合征相關的致癌作用。Parais等［11］的研究中，癌旁肝纖維化及肝硬化的是與6p21.1擴增肝癌相關的唯一臨床病理現象。而CUL7基因是位于6p21.1位點的基因，其表達的增加表現在肝癌與6p21.1擴增，并出現cyclin D1表達下降。利用siRNA轉染誘導cyclin D1表達的肝癌細胞株中可使CUL7下調（通過促進其降解），減少細胞增殖和凋亡增加。這也說明Cul7在肝癌的發生與發展中有很重要的作用。

3.2 CUL7基因在肺癌中的高表達和患者預后較差有關［12］。Kimss等［13］在2007年的研究中證明了Cul7可以同時與C-Myc和N-Myc相互作用，并且證明了CUL7可能在正常細胞向腫瘤細胞轉化過程起重要作用，CUL7基因的過度表達可能是肺癌人群中預后較差的一項重要因素。

3.3 FBXW8（也稱為Fbw6 或Fbx29）是E3泛素連接酶系統中形成的一個復雜的F-box蛋白，能與Cullin家族中CULl、CUL7以及Skpl、ROCl結合形成E3連接酶復合體，在泛素化和去泛素化中發揮作用。FBXW8在CUL1-Cul7復合物的形成和胎盤發育中是必不可少的，對哺乳動物發育至關重要。Cul7形成異二聚體復合物依賴于FBXW8的作用。該實驗還發現小鼠的Cul7的胚胎成纖維細胞中有IRS-1的積聚，并表現出IRS-1的下游信號通路活性增加，導致小鼠子宮與卵巢內細胞生長不良，這些現象讓人聯想到Cul7是否與女性子宮癌與卵巢癌的發病有關聯［6］。有文獻報道，Fbxw8通過可以導致絨癌細胞JEG-3的增殖，而影響胎盤的發育［14］。而Fu等［15］的試驗也證實了小鼠CUL7缺陷可致胚胎和其在宮內生長遲緩，說明CUL7對胎盤形成和生長發育起著重要調節作用，并表明CUL7是滋養層細胞的關鍵調節器，有影響胎盤發展的作用，泛素連接酶cul7可誘發人類絨毛膜癌的發生。

3.4 Polyak 等［16］學者在1994年的試驗中也證實，在結腸癌細胞系HCT 116中，有效控制Fbxw8的表達并人為使之下降，能抑制癌細胞的增殖，使細胞阻滯在G1/S期從而達到抑制腫瘤細胞生長的目的。

鑒于以上文獻所證實的Cul7基因與人類生理功能和部分疾病的關系，它是否也與乳腺癌有相關性呢？

4 Cul7與乳腺癌的相關性

Guo等［17］的試驗證實了Cul7的過度表達有可能下調P53基因從而增加乳腺癌的增殖和侵襲性。腫瘤抑制基因p53由于其在癌癥的重要性被廣泛研究，其作用包括序列特異性的DNA結合，亞細胞定位等。CUL7在體內與P53的相互作用在帕洛阿爾托研究中心已經得到確認，Peter等［18］通過培育依托泊苷誘導DNA損傷的細胞株發現CUL7蛋白水平明顯增加，并需要P53的參與核磁共振NMR揭示P53 與CUL7的直接結合顯示了P53主要的結合位點在進化保守的CUL7 CPH結構域，并已確認在MCF-7乳腺癌細胞發生發展中與CUL7相關聯。現在認為p53腫瘤抑制基因突變和積累的蛋白質在乳腺癌形成中發揮作用，p53蛋白的積累和基因改變會增加乳腺癌的風險。cul7與p53和Fbxw8的相關性表明，cul7也是乳腺癌發生發展中的一個重要因子之一。

5 結 語

基于目前的基礎及臨床研究成果，Cul7基因顯現出與人類生長發育密切相關，是3M綜合征及雅庫特身材矮小綜合征等遺傳性疾病的關鍵致病因素；Cul7基因與肝癌、肺癌、結腸癌、絨毛膜癌等腫瘤的發生發展也有很顯著的相關性。鑒于Cul7基因產生作用和生物學效應的機制，我們有理由相信，Cul7基因與乳腺癌之間也極有可能會存在很強的關聯。因此，關于Cul7基因與乳腺癌相關性的研究，有可能會為乳腺癌的診斷、治療，甚至預防帶來新的靶點和方向，值得我們在此領域深入探索。

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中圖分類號：R737.9

文獻標識碼：A

文章編號：1671-8194（2016）03-0034-02

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