炎癥反應(yīng)在重癥休克后多器官損傷中的作用

馮冬梅　趙自剛　牛春雨

(河北北方學(xué)院微循環(huán)研究所，河北　張家口　075000)

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炎癥反應(yīng)在重癥休克后多器官損傷中的作用

馮冬梅1趙自剛牛春雨

(河北北方學(xué)院微循環(huán)研究所，河北張家口075000)

炎癥反應(yīng);休克;器官損傷

在休克發(fā)展進(jìn)程中，微循環(huán)障礙的表現(xiàn)以微循環(huán)缺血和淤血為主要特征，但后果均可引起組織器官微循環(huán)灌流嚴(yán)重不足，導(dǎo)致重要生命器官功能、代謝障礙，發(fā)展為多器官損傷，嚴(yán)重影響治療及預(yù)后，成為重癥休克死亡的重要原因之一〔1〕。近年來，學(xué)者們從能量代謝障礙、過度炎癥反應(yīng)、氧自由基損傷、血管低反應(yīng)性、凝血功能紊亂等多個方面進(jìn)行了大量研究，對于休克的防治起到很好的推動作用〔2,3〕。但由于在治療過程中仍存在許多盲點(diǎn)，重癥、難治性休克的病死率仍居高不下。在多種休克后器官損傷的發(fā)病過程中，均存在以炎癥介質(zhì)級聯(lián)釋放導(dǎo)致的全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)、隨后的代償性抗炎因子過度釋放引起的代償性抗炎反應(yīng)綜合征(CARS)及最終的混合性拮抗炎癥反應(yīng)綜合征(MARS)，成為休克導(dǎo)致多器官損傷的重要發(fā)病機(jī)制〔4〕。本文綜述炎癥反應(yīng)失衡在重癥休克后多器官損傷中的作用。

1　炎癥反應(yīng)在失血性休克后多器官損傷中的作用

急性失血引起機(jī)體多種炎癥細(xì)胞活化，如單核巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、樹突細(xì)胞等;同時(shí)也引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，導(dǎo)致大量炎癥介質(zhì)釋放，如腫瘤壞死因子(TNF)α、白細(xì)胞介素(IL)-1、IL-6等，啟動炎癥反應(yīng)。TNFα是最先出現(xiàn)、起關(guān)鍵作用的炎癥介質(zhì)，IL-1、IL-6在TNFα釋放之后大量產(chǎn)生，是炎癥級聯(lián)反應(yīng)的關(guān)鍵介質(zhì)。在這些炎癥介質(zhì)釋放的同時(shí)，一些抗炎因子也大量釋放，如IL-10，能降低多種促炎介質(zhì)的產(chǎn)生，對于維持機(jī)體免疫平衡起重要作用〔4〕。研究表明，早期應(yīng)用TNFα單克隆抗體或可溶性TNFα受體，可降低血中TNFα的含量，抑制IL-1、IL-6釋放，防止器官損傷〔5〕;應(yīng)用參附注射液干預(yù)失血性休克大鼠，可降低大鼠血清IL-1β、IL-6和TNFα的含量、降低IL-10含量〔6〕。臨床資料顯示，烏司他丁可降低創(chuàng)傷失血性休克患者血TNFα、IL-6水平，減少住院時(shí)間，降低死亡率，對創(chuàng)傷失血性休克的SIRS具有積極作用〔7〕。

絲裂原活化蛋白激酶(MAPKs)是一類接受受體傳遞信號并將其帶入細(xì)胞核內(nèi)的重要分子，具有調(diào)控基因表達(dá)、細(xì)胞增殖等多種功能活動的關(guān)鍵作用，是真核生物信號傳遞網(wǎng)絡(luò)中的重要途徑之一〔8〕。研究表明，MAPKs在創(chuàng)傷、失血性休克引起的炎癥反應(yīng)乃至SIRS的發(fā)展進(jìn)程中具有重要作用，是引起多器官損傷的關(guān)鍵靶點(diǎn)〔9〕;活化其關(guān)鍵信號分子p38 MAPK可引起失血性休克大鼠的炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致肝損傷與腎功能不全〔10〕;白黎蘆醇可通過雌激素受體下調(diào)p38 MAPK/血紅素氧合酶(HO)-1介導(dǎo)的失血性休克后腸損傷〔11〕;昂丹司瓊、托烷司瓊均可通過抑制p38 MAPK表達(dá)，降低炎癥反應(yīng)與失血性休克后的肝損傷〔12,13〕;脂氧素受體A4激動劑BML-111亦可通過抑制MAPK通路，減輕急性肺損傷〔14〕。可見MAPKs在失血性休克后的炎癥反應(yīng)及器官損傷的發(fā)生機(jī)制具有重要作用，是干預(yù)失血性休克后炎癥反應(yīng)與器官損傷的一個新的藥物靶點(diǎn)。

急性失血后，受多種應(yīng)激因素影響，血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放大量的細(xì)胞黏附分子(CAMs)，介導(dǎo)白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞黏附增加，引起的中性粒細(xì)胞扣留于組織，成為失控的炎癥反應(yīng)、組織器官損傷的重要因素〔4〕。研究表明，降低細(xì)胞間黏附分子(ICAM)-1表達(dá)有利于減輕失血性休克后的肺損傷〔15〕；降低ICAM-1與核轉(zhuǎn)錄因子(NF)-κB有利于降低慢性酒精中毒小鼠出失血性休克后的肝損傷〔16〕。這些結(jié)果表明，細(xì)胞黏附是失血性休克后炎癥反應(yīng)的重要中間環(huán)節(jié)，以減少細(xì)胞黏附為治療靶點(diǎn)，有利于減輕失血性休克后的炎癥反應(yīng)與器官損傷。

急性失血后，受交感神經(jīng)-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)的調(diào)控，腸道成為第一批缺血的器官之一，液體復(fù)蘇后，腸道又成為第一批出現(xiàn)再灌注損傷的器官之一，因此，腸道在失血性休克的發(fā)展進(jìn)程中具有獨(dú)一無二的作用〔17〕。由于腸道是人體最大的細(xì)菌庫，這也使腸道成為腸源性細(xì)菌和內(nèi)毒素移位(BET)的基礎(chǔ)〔18〕。因此，有大量的研究開始關(guān)注通過改善腸道屏障功能干預(yù)失血性休克的研究。

由于腸系膜微淋巴管具有開放連接多的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及可吸收大分子物質(zhì)的功能特點(diǎn)，這就決定腸淋巴途徑比門靜脈途徑在腸源性BET中具有更為重要的作用，腸淋巴液回流被認(rèn)為是器官損傷的關(guān)鍵環(huán)節(jié)〔19〕。研究表明，應(yīng)用腸系膜淋巴管結(jié)扎或腸淋巴液引流的手段，阻斷腸淋巴液回流，可降低失血性休克大鼠肺組織中炎癥因子TNFα、IL-6含量，從而減輕器官損傷〔20〕；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，創(chuàng)傷失血性休克的腸淋巴液可增強(qiáng)肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞與上皮細(xì)胞的炎癥因子表達(dá)，導(dǎo)致壞死性損傷〔21,22〕。這些研究表明，以改善腸道屏障功能、減少腸淋巴液回流為干預(yù)措施，可減少炎癥反應(yīng)與器官損傷。

綜上，多種因素在失血性休克后炎癥反應(yīng)導(dǎo)致器官損傷的發(fā)病學(xué)過程中具有重要作用，同時(shí)這些因素之間聯(lián)系密切，相信，針對多種因素的聯(lián)合干預(yù)措施，可能對失血性休克后的炎癥反應(yīng)具有更好的干預(yù)、調(diào)節(jié)作用，這也將是今后的研究重點(diǎn)。

2　炎癥反應(yīng)在內(nèi)毒素休克后多器官損傷中的作用

由多種嚴(yán)重感染引起的內(nèi)毒素休克是臨床常見的危重病理過程。在引起內(nèi)毒素休克的病因中，約1/3由革蘭陰性菌感染引起〔2,3〕。研究表明，內(nèi)毒素的主要成分脂多糖(LPS)以不同方式進(jìn)入機(jī)體循環(huán)系統(tǒng)后，除直接引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷后，更為重要的是引起的白細(xì)胞選擇素(L-選擇素)的表達(dá)，引起白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞黏附〔23〕;激活NF-κB，增加內(nèi)皮細(xì)胞選擇素(E-選擇素)合成，引起白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附〔24〕;應(yīng)用L-選擇素抗體可抑制LPS與白細(xì)胞上的L-選擇素結(jié)合，從而降低炎癥因子介導(dǎo)的組織細(xì)胞損傷〔25〕;應(yīng)用E-選擇素的單克隆抗體作用于LPS攻擊的小鼠，降低白細(xì)胞滾動率，從而減少內(nèi)皮細(xì)胞的活化與炎癥反應(yīng)〔26〕。

同樣，LPS可通過活化p38 MAPK和c-Jun氨基末端激酶(JNK)通路引起ICAM-1的高表達(dá)〔27〕，亦可活化NF-κB提高血管細(xì)胞黏附分子(VCAM)-1表達(dá)〔28〕，引起白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附，加重各種組織細(xì)胞的炎性損傷〔29〕;相關(guān)的干預(yù)治療結(jié)果顯示，敲除ICAM-1基因顯著降低LPS攻擊小鼠白細(xì)胞在肺組織的浸潤程度及肝臟損害程度，且降低促炎介質(zhì)的水平〔30〕;抗VCAM-1抗體抑制中性粒細(xì)胞黏附、聚集，從而減輕中性粒細(xì)胞誘導(dǎo)的炎性損傷及肝細(xì)胞損傷〔31〕;正常淋巴液亦可減少內(nèi)毒素休克大鼠腎、肝組織ICAM-1的表達(dá)，從而減少扣押于組織器官的白細(xì)胞數(shù)量，降低炎癥反應(yīng)，減輕器官損傷程度〔32〕。MAPKs信號通路可通過G蛋白耦聯(lián)受體〔33〕、Toll樣受體(TLR)〔34〕等多種途徑在LPS誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)及細(xì)胞損傷過程中具有重要作用;應(yīng)用組蛋白脫乙酶可下調(diào)MAPKs信號通路介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，減輕肝損傷〔35〕;應(yīng)用去乙化酶抑制劑可降低MAPK引起的先天性免疫應(yīng)答，從而抑制炎癥反應(yīng)〔36〕；蒲公英提取物可抑制腹膜巨噬細(xì)胞引起的MAPK活化，降低炎癥反應(yīng)〔37〕，提高存活時(shí)間。這些研究結(jié)果表明，細(xì)胞黏附及MAPK通路等多種因素在LPS引起的炎癥反應(yīng)中具有重要作用，針對這些靶點(diǎn)對內(nèi)毒素休克進(jìn)行的治療，有利于減少內(nèi)毒素休克后的炎癥反應(yīng)與器官損傷。

綜上，炎癥反應(yīng)在失血性休克、內(nèi)毒素休克引起多器官損傷發(fā)病學(xué)中具有重要作用，涉及內(nèi)毒素的直接攻擊、細(xì)胞黏附分子過表達(dá)、MAPK通路活化等多種機(jī)制；同樣，失血性休克與內(nèi)毒素休克盡管啟動因素不同，但在過度炎癥反應(yīng)的發(fā)生過程中，有諸多相似點(diǎn)，而腸道屏障功能障礙則是關(guān)鍵環(huán)節(jié)；提示炎癥反應(yīng)是多種嚴(yán)重致病因素導(dǎo)致多器官損傷的共同中間環(huán)節(jié)，針對炎癥反應(yīng)進(jìn)行多器官損傷的防治工作尤為重要。

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〔2015-03-24修回〕

(編輯王一涵)

河北省高校百名創(chuàng)新人才支持計(jì)劃(Ⅱ)；河北北方學(xué)院重大科研項(xiàng)目(ZD201311)

趙自剛(1974-)，男，博士，教授，碩士生導(dǎo)師，主要從事創(chuàng)傷休克的基礎(chǔ)與臨床研究。

牛春雨(1967-)，男，博士，教授，碩士生導(dǎo)師，主要從事創(chuàng)傷休克的基礎(chǔ)與臨床研究。

馮冬梅(1971-)，女，碩士，副主任醫(yī)師，主要從事創(chuàng)傷休克的基礎(chǔ)與臨床研究。

R441.9；R364.5

A

1005-9202(2016)16-4119-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.16.116

1河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院