耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染的治療研究進展

楊守深，王 晶，范克偉，楊小燕

耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染的治療研究進展

楊守深1,3，王 晶2，范克偉1,3，楊小燕1,3

隨著耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)的感染率不斷增加，并成為全球院內感染的首要致病菌。因其高感染率、高致死率以及多重耐藥株的出現，使臨床治療面臨極大的挑戰。本文將從藥物治療、噬菌體療法和免疫防治等方法對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染的治療進行綜述，以期對該病原菌臨床治療提供一定的參考。

MRSA；多重耐藥；抗菌藥治療；噬菌體療法；疫苗免疫

金黃色葡萄球菌是一種重要的致病菌，可引起多種嚴重的感染。20世紀40年代，青霉素的問世開創了抗生素治療的時代，金黃色葡萄球菌引起的感染得到了較好的控制，但隨著青霉素的廣泛使用，臨床上很快出現耐青霉素金黃色葡萄球菌[1]。1959年甲氧西林應用于臨床治療，曾有效地控制了耐青霉素金黃色葡萄球菌的感染，然而1961年英國就分離到第一株耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin-resistantStaphylococcusaureus, MRSA)[1]。隨后MRSA的感染率和分離率不斷增加，在全世界范圍內廣泛傳播，當前MRSA已經成為全球院內感染的首要致病菌[2]。盡管在部分歐洲國家MRSA的致死率呈下降趨勢[2]，但MRSA仍然是全球性重要的公共衛生問題，因其高感染率、高致死率及多重耐藥等特點已成為臨床治療的重要難題。

1 MRSA的類型及危害

MRSA菌株通過可移動元件SCCmec的插入獲得mecA基因，編碼對內酰胺類抗生素親和力低的青霉素結合蛋白PBP2a，從而替代正常的青霉素結合蛋白發揮作用，繼續合成細胞壁肽聚糖，使細菌產生耐藥[1]。MRSA主要分為醫院獲得性MRSA(HA-MRSA)和社區獲得性MRSA(CA-MRSA)。在20世紀90年代之前，MRSA都是從醫院里分離得到的，但是自90年代開始，MRSA開始在社區流行[3]。CA-MRSA在世界各地的爆發引起了廣泛的關注，其在遺傳學上完全不同于HA-MRSA，常攜帶IV或V型SCCmec，HA-MRSA則常攜帶I、II或III型[3]。相比HA-MRSA，CA-MRSA毒性更強，很多攜帶殺白細胞毒素PVL、腸毒素、表皮剝脫毒素和TSS毒素-1等，可引起嚴重的感染，且可能傳播更快[3]。MRSA是引起肺炎最常見的病原菌，約20%～40%的醫院獲得性肺炎(HAP)和呼吸器相關肺炎(VAP)與MRSA有關，且發病率和致死率不斷升高[4]。另外，MRSA也可引起皮膚和軟組織感染，其引起的骨髓炎也是臨床難以治療的疾病[5]。此外，MRSA引起的菌血癥和感染性心內膜炎可能會導致心力衰竭和死亡[6]。

2 MRSA感染的治療研究進展

2.1 藥物治療及其耐藥性 一直以來，萬古霉素都是臨床治療MRSA感染的首選藥物，曾被稱為臨床抗感染的最后一道防線。但是隨著萬古霉素的廣泛使用，萬古霉素的敏感性正逐年降低，臨床上逐漸產生萬古霉素中介金黃色葡萄球菌(Vancomycin-intermediateStaphylococcusaureus, VISA)和耐萬古霉素的金黃色葡萄球菌(Vancomycin-resistantStaphylococcusaureus, VRSA)[7]。1996年日本出現了首例VISA，接著2002年美國發現第一例VRSA感染病例[8]，2015年匈牙利報道了歐洲的首例VRSA[9]，雖然我國目前尚無VRSA的報道，但是已有多例VISA感染病例，且萬古霉素對MRSA的MIC正逐年升高[10]。

利奈唑胺是首個用于臨床的惡唑烷酮類藥物，于2000年4月被美國食品藥品監督管理局(FDA)批準用于MRSA所致院內獲得性肺炎HAP和復雜性皮膚和軟組織感染等的治療，且在體外對VISA和VRSA同樣有效[11]。自2001年發現第一株利奈唑胺耐藥的MRSA以來[12]，臨床利奈唑胺耐藥的MRSA菌株頻頻出現。目前金葡菌利奈唑胺的耐藥機制主要包括23S rRNA基因V區域突變(主要是G2576T)，核糖體蛋白L3基因的突變以及由多重耐藥基因cfr介導的耐藥[13]，其中cfr基因作為介導惡唑烷酮類藥物的可轉移耐藥基因，可造成利奈唑胺耐藥在不同菌株間廣泛快速地傳播，同時令人擔憂的是動物源攜帶的cfr陽性株可能通過垂直傳播給其密切接觸者，如飼養員和獸醫等[14]。

MRSA的高感染率和死亡率以及愈發嚴峻的耐藥現狀給臨床治療帶來了極大的挑戰，迫切需要開發更多的新藥應對MRSA的感染。目前，批準用于治療MRSA引起感染的藥物有達托霉素、替加環素、頭孢洛林酯以及糖肽類藥物特拉萬星、達巴萬星和奧利萬星等藥物。達托霉素于2003年首先被FDA批準上市用于治療MRSA引起的皮膚和軟組織感染，隨后于2006年又被批準用于治療菌血癥和右側感染性心內膜炎[15]。替加環素于2005年被FDA批準上市，其對MRSA表現出很好的抑制作用，作為甘氨酰四環素類的首個藥品，它在結構上與四環素類似但是治療HAP或者VAP更加有效。第五代頭孢菌素頭孢洛林酯的新型結構與MRSA菌株mecA編碼的PBP2a有很好的親和力，可用于治療MRSA引起的社區獲得性肺炎和皮膚及軟組織感染，對VISA和VRSA也具有抗菌活性，于2010年被FDA批準上市，隨后歐洲藥品管理局于2012年批準[16]。但是頭孢洛林酯的敏感性正在下降，對中國26個省38個城市的56家醫院分離的251株引起急性細菌性皮膚和皮膚結構感染的HA-MRSA進行測定，已有33.5%(n=84)的菌株對頭孢洛林不敏感[16]。

糖肽類藥物特拉萬星2009年被FDA批準用于治療復雜的皮膚和軟組織感染，2013年又被批準用于金黃色葡萄球菌引起的醫院獲得性及呼吸器相關的細菌性肺炎的治療[17]，特拉萬星對包括MRSA、VISA、利奈唑胺或達托霉素耐藥的金葡菌活性很好，但對VRSA的抗菌活性很差[17-18]。新一代半合成糖肽類新藥達巴萬星和奧利萬星均于2014年被FDA批準上市，被廣泛用作皮膚和軟組織感染的藥物，與其他糖肽類抗生素如萬古霉素的抗菌作用相似，但對包括MRSA、VISA及達托霉素不敏感的金葡菌等均有很好的抗菌活性，奧利萬星對VRSA也同樣有效[18]。

除新近上市的治療MRSA感染的新藥外，目前還有部分針對MRSA感染的藥物正在研發中。如Tripropeptin C(TPPC)對耐藥菌如MRSA和VRE均表現出很好的活性[19]，TPPC通過與底物結合從而抑制酶反應，代表了一類新型抗生素，而通常作用于小分子物質的藥物會延緩耐藥菌株的出現[20]。德拉沙星作為一種全新結構的氟喹諾酮類化合物，可以清除喹諾酮耐藥或敏感的MRSA[21]。由Furiex公司開發的JNJ-Q2是另一種喹諾酮類藥物，具有良好的廣譜抗菌活性，包括對環丙沙星耐藥的MRSA，主要用于治療皮膚及呼吸道感染，相比其他已上市的氟喹諾酮類藥物靈活性更強且產生耐藥的可能性更低，目前已經完成II期臨床研究[22]。

2.2 噬菌體療法 新藥研發的速度遠遠趕不上耐藥細菌出現的速度，因此尋找治療MRSA的新對策十分迫切。噬菌體作為細菌天然的捕食者，早在1921年就有使用噬菌體治療葡萄球菌引起的皮膚感染，然而抗生素產業的快速發展使得噬菌體沒有得到足夠的關注。由于金葡菌的耐藥現狀愈加嚴峻，希望能夠找到理想的噬菌體來控制耐藥金葡菌的感染。2007年，意大利的研究人員通過建立小鼠靜脈內注射感染模型，證明噬菌體Msa能有效控制金黃色葡萄球菌引起的致死性感染[23]。噬菌體K則能治愈因感染金黃色葡萄球菌而患亞臨床乳腺炎的泌乳奶牛[24]。另外通過小鼠腹腔感染模型，噬菌體Stau2也被證實能有效控制金葡菌引起的致死性感染，且其抗菌譜比多價噬菌體K寬[25]。除此之外，噬菌體ΦMR11和ΦMR25也均通過小鼠腹腔感染模型證實對金葡菌有效[26-27]。但是目前關于噬菌體的臨床研究較少，2009年，作用于金葡菌、綠膿桿菌和大腸桿菌的噬菌體“雞尾酒”目前已完成臨床I期試驗[28]。Merabishvili等則通過從82種綠膿桿菌噬菌體和8種金黃色葡萄球菌噬菌體中篩選出3種噬菌體，分別是綠膿桿菌噬菌體14/1和PNM、金黃色葡萄球菌噬菌體ISP，將這3種噬菌體清除內毒素并通過嚴格配制制成噬菌體“雞尾酒”BFC-1[29]。TechnoPhage公司研發的噬菌體“雞尾酒”TP-102針對葡萄球菌、綠膿和鮑曼不動桿菌引起的糖尿病足潰瘍，在體外取得了很好的效果，已于2014年得到FDA批準允許開展臨床試驗，目前正在準備臨床I期試驗[30]。

雖然目前對噬菌體療法的研究還不夠透徹，且噬菌體用于臨床治療也面臨多方面的問題，如噬菌體裂解細菌能引起機體的免疫反應；噬菌體的給藥途徑和劑量；專一性強，需明確致病菌才能對癥使用，延緩了治療時間。但是，噬菌體在細菌感染尤其是多重耐藥菌感染的治療方面具有抗生素無法比擬的優勢，是一種極具潛力的替代療法[33]。

2.3 免疫防治 除了噬菌體療法外，針對金葡菌的疫苗和免疫治療的研究也已廣泛開展。臨床前和臨床試驗中有很多以金葡菌的致病因子作為免疫干擾靶點的研究。針對金葡菌的致病因子溶血素a(Hla)，采用去毒性的Hla的突變株HlaH35L肌肉注射免疫小鼠，鼻內攻毒Newman(MSSA)、USA300(CA-MRSA)和USA400(CA-MRSA)金葡菌株7 d，小鼠存活率分別為90%、100%和100%，而Hla兔抗血清在體外能夠減少Newman菌株感染對人A549肺泡上皮細胞的損傷[31]。此外，通過小鼠皮膚感染模型也證實Hla疫苗同樣能夠有效控制USA300和CA-MRSA菌株引起的嚴重皮膚感染[32]。金葡菌在不同致病機理下表達不同的致病因子，因此多組分的疫苗可能更加有效。2006年，美國芝加哥大學的研究人員從8個葡萄球菌種屬里選擇了19個細胞表面抗原作為疫苗靶位，通過將每一種抗原注射到小鼠體內評價其免疫反應，結果鑒定出4種蛋白質IsdA、IsdB、SdrD和SdrE能引起最強的免疫反應，將這4種組分蛋白聯合免疫的小鼠能夠100% 抵御Newman金葡菌株致死量的攻毒，而單一注射這4種蛋白組分并不能為小鼠提供保護[33]。除此之外，針對MRSA菌株還設計了DNA疫苗，其作用于mecA中包含轉肽酶結構域的一內部區域，免疫后小鼠腹腔連續7 d MRSA亞致死量攻毒后腎臟中金葡菌的數量僅為對照組的1/1000[34]。

令人遺憾的是，在臨床前試驗中有希望的靶點在臨床試驗中卻并沒有表現出有效性。例如Merck和Intercell公司合作研發的針對IsdB的疫苗V710，盡管在動物試驗中有顯著的保護性[35]，但是經過臨床II/III期試驗，V710并沒有表現出顯著的保護性，且接受V710的受試者表現出更高的致死率和多器官功能不良(http://www.europeanpharmaceuticalreview.com/7547/news)。Pagibaxima是Biosynexus公司研制出的針對脂磷壁酸的單克隆抗體，I/II期臨床試驗證實其可降低低體重新生兒血液感染金葡菌和凝固酶陰性葡萄球菌的發生率[36]，目前也已完成Pagibaxima在低體重嬰兒中預防金葡菌膿毒血癥感染的I、II、III期臨床試驗，但是試驗結果表明單獨應用該抗體對預防院內感染膿毒血癥并沒有表現出有效性[37]。金葡菌復雜的致病機理和免疫逃避機制可能是動物試驗與臨床試驗不一致的原因之一[38]。不同的致病因子在金葡菌的感染中發揮作用，阻止了一個致病因子，其他的致病因子可能會替代其作用，因此以單個抗原為靶位的單價疫苗僅具有部分保護性[38]。理想的抗金葡菌疫苗應該能夠對抗金葡菌絕大部分的毒素和免疫逃避因子[38]。目前輝瑞公司正針對MRSA研發了一種四抗原疫苗SA4AG，聚集因子A、錳轉運蛋白C、5型和8型莢膜多糖4個抗原組分[39]。該疫苗于2015年招募首批經歷選擇性脊柱融合手術的患者進行IIb期臨床試驗，以評價疫苗是否能夠預防術后侵襲性金葡菌感染。雖然到目前為止，還沒有一個針對金葡菌感染的疫苗或抗體被批準上市，但以疫苗或抗體為基礎的免疫治療將是一種可行的替代療法，不僅能解決金葡菌耐藥問題，且更具有治療優勢。因此，仍然需要對抗葡萄球菌疫苗或抗體進行深入研究，針對金葡菌所致不同部位的感染尋找具有廣譜靶點的疫苗和抗體，以及針對不同的人群制定合適的預防方案，免疫治療在未來可能會取得成功。

3 展 望

除此之外，金黃色葡萄球菌的藥物外排系統、群體感應系統也是研發的潛在靶位[40]，抗菌肽、抗體-抗生素偶聯劑等新型抗生素也正在研究中[41]。MRSA菌株的治療無疑是復雜的，目前重要的抗MRSA藥物如萬古霉素、利奈唑胺和達托霉素等敏感性正逐漸降低。雖然近年來批準上市以及正在研發中的新藥無疑為對抗超級細菌帶來了希望，但是由于新藥研發的周期延長，已遠遠落后于細菌產生耐藥的速度，不得不警示耐藥性的快速發展可能會導致無藥可用的境地，因此在臨床上必須合理使用現有抗生素，且迫切需要開發出噬菌體、疫苗等替代療法。

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Progress on the research of therapeutic options for methicillin-resistan Staphylococcus aureus

YANG Shou-shen1,3, WANG Jing2, FAN Ke-wei1,3, YANG Xiao-yan1,3

(1.CollegeofLifeSciences,LongyanUniversity,Longyan364012,China;2.CollegeofVeterinaryMedicine,SouthChinaAgriculturalUniversity,Guangzhou510642,China;3.FujianProvincialKeyLaboratoryforthePreventionandControlofAnimalInfectiousDiseasesandBiotechnology,Longyan364012,China)

The infection rate of methicillin-resistantStaphylococcusaureus(MRSA) is increasing, and it is becoming the first pathogenic bacteria of nosocomial infection in the world. Because of its high infection rate, high death rate and the emergence of multidrug resistant strains, the clinical treatments are facing enormous challenges. This paper presents an overview on therapeutic options for methicillin-resistantStaphylococcusaureus, including antibiotic therapy, bacteriophage therapy and vaccine protection, so as to provide references to clinical treatments for this pathogen.

MRSA; multidrug resistant; antibiotic therapy; bacteriophage therapy; vaccine protection

Yang Xiao-yan, Email: lyyxy1988@126.com

10.3969/j.issn.1002-2694.2016.012.014

楊小燕，Email：lyyxy1988@126.com

1.龍巖學院生命科學學院，龍巖 364012； 2.華南農業大學獸醫學院，廣州 510642； 3.福建省家畜疫病防治與生物技術重點實驗室，龍巖 364012

R378.1

A

1002-2694(2016)12-1117-05

2016-06-20；

2016-11-11

福建省科技重大專項(No. 2014NZ0002-3)資助

Supported by the Important National Science & Technology Specific Projects of Fujian Province (No. 2014NZ0002-3)