警惕Zika病毒，公眾無需恐慌

許黎黎，秦　川

(中國醫學科學院醫學實驗動物研究所，北京協和醫學院比較醫學中心，北京　100021)

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研究快報

警惕Zika病毒，公眾無需恐慌

許黎黎，秦川

(中國醫學科學院醫學實驗動物研究所，北京協和醫學院比較醫學中心，北京100021)

【摘要】2015年底至今，Zika病毒在多國流行，關注升溫。Zika病毒感染為伊蚊傳播疾病，極有可能與新生兒小頭畸形癥有關，WHO建議孕婦要特別注意防止蚊蟲叮咬。目前，除臺灣省出現一例泰國籍輸入病例外，我國大陸地區還沒有Zika病毒感染的病例報道。伊蚊在我國臺灣、海南、廣東、廣西、云南、福建等地在內的北緯25度以南的亞熱帶地區廣泛存在，這些地區具有Zika病毒感染擴散的潛在風險。我們已提前做好資源和技術儲備，應對可能出現的輸入性病例，公眾無需過于恐慌。

【關鍵詞】Zika病毒；伊蚊；動物模型；技術儲備

2015年12月1日，世界衛生組織、泛美衛生組織發布了關于寨卡病毒(Zika virus)的全球警告。在警告中，世界衛生組織第一次正式承認，在巴西傳播的Zika病毒可能與新生兒小頭畸形癥有關，并建議孕婦要特別注意防止蚊蟲叮咬。Zika病毒感染為伊蚊傳播疾病，目前除臺灣省出現一例泰國籍輸入病例外，我國大陸地區還沒有Zika病毒感染的病例報道。然而，伊蚊在包括臺灣、海南、廣東、廣西、云南、福建等地在內的我國北緯25度以南的亞熱帶地區廣泛存在，這些地區具有Zika病毒感染擴散的潛在風險，且該病目前沒有疫苗預防，也沒有特效藥物治療。我國科研工作者已未雨綢繆的對Zika病毒的易感宿主、動物模型、檢測手段等進行了技術儲備，充分應對可能出現的輸入性感染病例，此外，Zika病毒僅能在人體內引起自限性疾病，人感染后可獲得持久的終生免疫，目前尚無患者死亡的報道，因此公眾不必過于恐慌。但前往Zika病毒流行的國家或地區旅游時，務必要做好防蚊措施以防止被叮咬。

1Zika病毒簡介

“Zika”是烏干達語，意為“雜草”。1947年，一只生長于烏干達雜草叢中、準備用于黃熱病研究的恒河猴(Rhesusmacaque)出現發熱的癥狀，研究者從這只猴子血清中分離到一種病毒，于1952年正式命名為Zika病毒。1954年，尼日利亞首次證實了3例人Zika病毒感染病例[1]。Zika病毒從被發現至2007年以前，被證實的人類感染病例僅14例。2007年4-7月，位于西太平洋密克羅尼西亞的雅浦(Yap)島上185例患者感染了Zika病毒，成為有史以來最大的一次Zika病毒人類感染疫情[2]，從此，Zika病毒開始在非洲和亞洲以外的多國流行[3]。2007年以后，泰國、柬埔寨、印度尼西亞等國出現一些散發病例，但均未引起大規模流行疫情。2014年以來，Zika病毒再次受到人們關注。2013～2014年，法屬波利尼西亞約11%的居民被感染。2015年已經在9個國家發現了感染Zika病毒的病例，分別是巴西、智利的復活節島、哥倫比亞、薩爾瓦多、危地馬拉、墨西哥、巴拉圭、蘇里南和委內瑞拉。臺灣“衛福部疾管署”2016年1月20日發布島內首例Zika病毒境外移入個案，患者為24歲泰籍男子，于1月10日入境時因發燒被攔檢，檢驗確定感染Zika病毒。目前該患者狀況穩定，恢復情形良好。臺灣疾管署已將Zika病毒感染列為第二類法定傳染病，同時提升中南美與加勒比海地區旅游疫情建議為警示(Alert)；東南亞的柬埔寨、印度尼西亞、泰國、馬來西亞、菲律賓及馬爾地夫為注意(Watch)。

Zika病毒為單股正鏈RNA病毒，屬于黃病毒科(Flaviviridae)、黃病毒屬(Flavivirus)，主要通過伊蚊(Aedes spp.)叮咬在人和動物間傳播，屬于人畜共患疾病。除人類和蚊子外，Zika病毒還可感染以猴子為代表的非人靈長類，并在非洲和亞洲南部的一些國家和地區的猴子中廣泛流行[4]。

Zika病毒感染為自限性疾病，人被帶毒伊蚊叮咬后，潛伏期達3-12天，四分之一的病人可能不會出現任何癥狀，通常出現的輕微癥狀可持續2-7天，其臨床表現與登革熱和基孔肯雅熱等其他蟲媒病毒感染類似，主要包括輕度發熱、頭痛、疲乏、皮疹、關節痛、結膜炎、手掌和足底紅腫、口唇干裂、舌紅如草莓等，在臨床診斷時很容易造成誤診，通常需要實驗室血清學檢測才能確診[5]。有報道稱在2013～2014年爆發于法屬波利尼西亞的Zika疫情中，有患者出現以格林巴氏綜合癥為代表的神經系統及自身免疫系統方面的并發癥[6]。然而，由于Zika病毒和其他黃病毒屬成員具有共同的傳播途徑，因此存在共感染從而引發重癥的可能性。

2015年，巴西東北部集中爆發的新生兒小頭畸形癥，被證實極有可能與感染Zika病毒有關。WHO報道稱，截至12月5日，巴西422個縣市報告了1761例小頭畸形新生兒(其中19例死亡)。另外，有報道稱Zika病毒還具有性傳播的可能性[7]。

研究表明，人被帶毒伊蚊叮咬后，病毒首先感染叮咬處的樹突細胞，然后進入淋巴結和血液進行增殖。與其他黃病毒不同的是，Zika病毒能夠在細胞核內復制[8]。

2Zika病毒感染動物模型

目前尚無Zika病毒感染動物模型的相關報道，由于其與同為黃病毒屬成員的登革熱病毒在傳播途徑、自然宿主、所引起的臨床癥狀等方面均較為相似，因此，登革熱的動物模型情況對于我們建立Zika病毒動物模型很有借鑒意義。

免疫系統完整的成熟小鼠感染登革熱后不會出現人類登革熱的臨床癥狀，而是發展為嗜神經疾病，對于Zika病毒而言，目前暫無法推測感染正常小鼠后的表現。缺失IFN-Ⅰ型免疫系統的小鼠，如IFN-α/β受體基因敲除小鼠，可被登革熱病毒感染并出現致死癥狀，IFN-α/β受體基因敲除小鼠還被證實感染埃博拉病毒后也能導致致死癥狀的出現，而免疫系統完整的成熟小鼠對埃博拉病毒是完全不易感的。因此，IFN-α/β受體基因敲除小鼠已被普遍認為是建立對正常小鼠不易感的病原動物模型的理想候選動物，當Zika病毒無法建立免疫系統完整的成熟小鼠模型時，我們可使用IFN-α/β受體基因敲除小鼠進行嘗試。

開發臨床病例表征與人類更接近的協同雜交(Collaborative Cross, CC)小鼠資源是目前建立疾病動物模型的研究熱點和切入口。一項在47個CC小鼠種系中測試埃博拉病毒引發的宿主應答的研究證實，不同小鼠品系感染病毒后表現出的癥狀存在較大差異，從輕癥到致死表現都存在，這些小鼠很好的模擬了人類患者的不同病理過程。CC小鼠包括數百種基因型不同的小鼠系，它們來自于八個原始種系：五個實驗室品種(C57BL/6J, A/J, 129S1/SvImJ, NOD/ShiLtJ, NZO/H1LtJ)和三個源自野生小鼠的近交系(CAST/EiJ, PWK/PhJ, WSB/EiJ)。CC小鼠能體現不同小鼠亞種的遺傳學變異，其單核苷酸多態性是傳統實驗室小鼠的四倍。因此，使用不同品系的CC小鼠來驗證其對Zika病毒的易感性，是建立輕癥和重癥Zika小鼠模型的最佳途徑。

此外，以猴子為代表的非人靈長類是Zika病毒的自然宿主，因此也是研究Zika病毒感染的優良動物模型，它們在臨床表征、組織病理等方面都與人類極為類似。在選擇一種合適的非人靈長類模型時，動物的品種、性別、年齡，以及攻毒的途徑、劑量，都必須列入重點挑選及考慮范圍之內，因為這都是影響實驗結果的關鍵因素。

3Zika病毒感染的預防、治療、和實驗室檢測

目前除臺灣省出現一例泰國籍輸入病例外，我國大陸地區還沒有Zika病毒感染的病例報道，但也尚無臨床可用的Zika病毒特異性疫苗。Zika病毒感染的預防措施與登革熱相似，主要是消滅蚊蟲，防止蚊蟲叮咬。伊蚊為Zika病毒的最主要傳播宿主，其主要分布于我國北緯25度以南的地區，包括臺灣、海南、廣東、廣西、云南、福建等地，最易在室內外的積水中孳生。因此，要進一步加強宣傳教育，提高居民防蚊滅蚊意識，翻盆倒罐，清除積水，及其他消毒、滅蚊的工作。同時，去疫情流行的國家或地區旅游時，應做好個人防護，防止蚊蟲叮咬，包括穿著淺色長袖衣褲、身體裸露部位涂抹含有避蚊胺、派卡瑞丁、IR3535、檸檬胺等成分的防蚊水、睡覺時支起蚊帳等。如有發熱、頭痛以及紅疹等癥狀或體征，應在入境時主動向口岸檢驗檢疫機構申報，并盡快就醫，就診時應告知醫師旅行史等相關訊息。若已確診，發病一周內應盡量避免被蚊蟲叮咬，防止疾病的進一步擴散。對于孕婦而言，建議應盡量減少甚至避免前往疫情地區的可能性。

對于存在Zika病毒潛在感染風險的國家和地區，WHO于2015年11月發出呼吁，提出以下建議[5]：(1)由于Zika病毒感染后的臨床表現與其他蟲媒病毒類似，應進一步提高實驗室病原體的診斷及確診能力；(2)建立針對出現神經系統及自身免疫系統方面并發癥的監測體系；(3)進一步優化加強政府宣傳策略，提高居民防蚊滅蚊意識。

目前尚無針對Zika病毒感染的特效藥物治療方法，發病后主要為對癥治療，注意休息、多飲水，可服用對乙胺氨基酚或撲熱息痛減輕發熱和疼痛癥狀，在排除感染登革熱之前，禁止服用非甾體類抗炎藥，避免發生出血。

在進行臨床診斷時，需與登革熱、螺旋體病、瘧疾、立克次體病、A組鏈球菌感染、風疹、麻疹、細小病毒、腸道病毒、腺病毒和甲病毒屬(基孔肯雅病、瑪雅羅熱、拉沙熱、巴馬森林病毒和辛德畢斯病毒)等鑒別診斷。目前主要的實驗室診斷技術包括：

(1)RT-PCR：發病一周內，大部分患者血清中可檢測出Zika病毒核酸。

(2)IgM和中和抗體：在發病一周左右形成，但與其他黃病毒屬成員，如登革熱、西尼羅病毒等有交叉反應。

(3)蝕斑減少中和試驗(plaque reduction neutralization)：能夠識別Zika病毒特異性中和抗體，避免其他黃病毒屬成員交叉反應。

4面對輸入性Zika病毒感染的潛在威脅，我們已經做好哪些應急儲備工作？

公共衛生事關國民健康維護、社會和諧穩定、國家安全強大、民族生存繁衍。美國國家衛生研究院過敏癥和傳染病研究所的科學家們在2016年1月份的《新英格蘭醫學雜志》(New England Journal of Medicine)上發表評述稱：“Zika病毒就擺在我們面前，隨時可能形成傳染性疾病大爆發的新局面。曾經相對不太重視的蟲媒病毒大多局限于偏遠的生態境地，如今卻擴散為多發態勢。對此我們必須趕緊著手相關的研究工作：病毒、生態學、昆蟲學，以及病毒的儲存宿主。當然還要制定更完善的公共衛生政策，控制蟲媒病的擴散”[9]。

SARS爆發至今已過去12年，這也是我國衛生應急防控能力飛速發展的12年，我國應對新發再發傳染病的預防與控制能力得到了長足的發展，未雨綢繆的開展針對具有潛在輸入威脅的傳染病的技術儲備，是我國公共衛生體系的戰略需求，也是疾控部門和科研工作者應盡的社會責任。從2015年12月1日WHO發布關于Zika病毒的全球預警通告至今，以中國醫學科學院醫學實驗動物研究所為代表的科研工作者在病毒的宿主、動物模型、實驗室檢測方法等方面均進行了相應的技術儲備，具體包括：

(1)宿主：已對Zika的自然宿主伊蚊(Aedesspp.)、易感細胞白紋伊蚊(Ae.albopictus)C6/36細胞進行了資源及接種技術儲備，已參考登革熱建立了乳鼠病毒分離技術儲備，用于病毒的擴增培養；

(2)動物模型：已對易感動物恒河猴、IFN-α/β受體敲除小鼠及多品系CC小鼠進行了資源儲備，能具備一定規模的供應能力，用于病毒致病性研究，及相關藥物、疫苗的有效性評價；

(3)實驗室檢測技術，已對針對臨床及動物模型(主要為以小鼠為代表的嚙齒類和恒河猴)感染Zika病毒的靈敏、特異的Real-time PCR檢測引物和探針進行了資源及技術儲備，用于臨床樣本及動物模型中Zika病毒的檢測與鑒定。

基于以上儲備工作，在同時做好出入境監測工作的基礎上，我們有信心在面對可能輸入的Zika病例時，在成功狙擊埃博拉、中東呼吸綜合征等輸入性新發再發傳染病的經驗積累上，科學、有序、從容的應對，向我國人民、向全世界交出令人滿意的成績。廣大群眾也應相信國家政府已全面提升的傳染病應急處置能力，不傳謠不恐慌，傳遞正能量。

參考文獻：

[1]Dick GW, Kitchen SF, Haddow AJ. Zika virus. I. Isolations and serological specificity[J]. Trans R Soc Trop Med Hyg, 1952, 46(5): 509-520.

[2]Duffy MR, Chen TH,Hancock WT.Zika virus outbreak on Yap Island, Federated States of Micronesia[J]. N Engl J Med, 2009, 360(24): 2536-2543.

[3]Hayes EB, Zika virus outside Africa[J]. Emerg Infect Dis, 2009, 15(9): 1347-1350.

[4]Kirya BG. A yellow fever epizootic in Zika forest, Uganda, during 1972: Part 1: Virus isolation and sentinel monkeys[J]. Trans R Soc Trop Med Hyg, 1977, 71(3): 254-260.

[5]WHO. Zika virus outbreaks in the Americas[J]. Wkly Epidemiol Rec, 2015, 90(45): 609-610.

[6]Cao-Lormeau VM, Roche C, Teissier A. Zika virus, French polynesia, South pacific, 2013[J]. Emerg Infect Dis, 2014, 20(6): 1085-1086.

[7]Foy BD, Kobylinski KC,Chilson Foy JL.Probable non-vector-borne transmission of Zika virus, Colorado, USA[J]. Emerg Infect Dis, 2011, 17(5): 880-882.

[8]Buckley A, GouldEA. Detection of virus-specific antigen in the nuclei or nucleoli of cells infected with Zika or Langat virus[J]. J Gen Virol, 1988, 69 ( Pt 8): 1913-1920.

[9]Fauci A.S. MorensDM. Zika Virus in the Americas - Yet Another Arbovirus Threat[J]. N Engl J Med, 2016,Jan 13. [Epub ahead of print]

〔修回日期〕2016-01-25

Be vigilant for Zika virus, no need to panic

XU Li-li, QIN Chuan

(Institute of Laboratory Animal Science, Chinese Academy of Medical Sciences (CAMS) & Comparative Medicine Centre, Peking Union Medical Collage (PUMC), Beijing 100021, China)

【Abstract】The outbreaks of Zika virus infection in different regions of the world underscore the potential for the virus to spread further in the Americas and beyond. Zika is a mosquito-borneFlavivirusand is transmitted by Aedes spp. mosquitoes.It is has been reported recently that Zika virus intrauterine infection causes fetal brain abnormality and microcephaly, and WHO encourages pregnant women in countries at risk MUST protecting themselves from mosquito bites. Until now, there is no imported case in China. We have established resource and technology storage to reply to the potentialZika cases in the future, therefore, people do not need to panic in China.

【Key words】Zika virus; Aedes spp.Mosquitoes; Animal model; Technology storage

doi:10.3969.j.issn.1671-7856.2016.02.018

【中圖分類號】R-33

【文獻標識碼】A

【文章編號】1671-7856(2016) 02-0087-04

[作者簡介]許黎黎，副教授，碩士生導師。E-mail: xull@cnilas.org。[通訊作者]秦川，教授，博士生導師。E-mail: qinchuan@cnilas.org。

[基金項目]十三五科技重大專項(2016ZX10004-501-003-010)；國家自然科學基金(31370203)；衛計委公益性行業專項(201402001)。