肺纖維化動物模型及研究進展

陳孟毅，孟愛民

（中國醫學科學院醫學實驗動物研究所，北京 100021）

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肺纖維化動物模型及研究進展

陳孟毅，孟愛民

（中國醫學科學院醫學實驗動物研究所，北京 100021）

【摘要】近年來，肺纖維化的發病率呈上升趨勢，其病因和發病機制尚不清楚。肺纖維化動物模型在研究肺纖維化發病機制中起重要作用。本文對一些常用和新建立的肺纖維化模型的使用和特點進行了總結，為肺纖維化疾病的基礎研究和藥物篩選及有效性評價提供參考。

【關鍵詞】肺纖維化；動物模型；博來霉素；肺

肺纖維化（pulmonary fibrosis，PF）是以炎癥和細胞外基質沉積為特征，呈進展性和致死性的彌漫性肺間質疾病。在彌漫性間質性肺疾病中，特發性肺間質纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）發病率最高，且預后極差［1］。特發性肺纖維化是一種原因不明、以彌漫性肺泡炎和肺泡結構紊亂最終導致肺間質纖維化為特征的疾病，病理組織學特點是普通型間質性肺炎（usual interstitial pneumonia，UIP）［2］，表現為上皮細胞增生、基底膜裸露、肺泡實變、出現成纖維細胞灶等。

根據2013美國胸科學會/歐洲呼吸學會 的標準［3］，將特發性間質性肺炎分為以下幾類：（1）常見的間質性肺炎：特發性肺纖維化、特發性非特異性間質性肺炎、呼吸性支氣管間質性肺炎、脫屑性間質性肺炎、隱源性機化性肺炎、急性間質性肺炎；（2）罕見的特發性間質性肺炎：特發性淋巴性間質性肺炎、特發性胸膜肺實質彈力纖維增生癥；（3）無法分類的間質性肺炎。

肺纖維化發病機制尚不明確，缺乏有效的治療手段。以往認為肺纖維化是由慢性炎癥引起，試圖通過抑制炎癥反應阻止肺纖維化的發展進程，沒有取得預期效果。近年來的研究發現上皮細胞及上

由于臨床上缺乏治療肺纖維化疾病有效的藥物，迫切需要探討其發病機制，建立合適的實驗型肺纖維化動物模型具有重要的作用。目前常用誘導肺纖維化的方法有博萊霉素、二氧化硅、異硫氰酸熒光素、輻射或通過病毒載體或轉基因系統表達特定的基因等等。本文總結了一些常用的及新建的肺纖維化模型，并分析這些動物模型的應用及優缺點，為肺纖維化疾病的基礎研究和藥物篩選及有效性評價提供參考。

1 利用物理化學手段誘導肺纖維化模型

1.1 博來霉素

在臨床應用中發現博萊霉素（bleomycin，BLM）可以誘導患者的肺纖維化。因此BLM是目前最常用的誘導特發性肺纖維化動物模型的藥物。

BLM是由輪枝鏈霉菌產生的堿性糖肽類物質的多組分復合抗生素［5］，具有抗腫瘤作用。多常用小鼠、大鼠、倉鼠、兔，豚鼠等嚙齒類動物，也用于狗和靈長類動物等動物模型。BLM可通過氣管內、腹膜內、皮下、靜脈內以及吸入等多種方式給藥，最常用的是通過氣管插管單次給藥，劑量通常是3～5 mg/kg。在BLM單次給藥后，急性炎癥反應會持續8 d，第9天炎癥會向肺纖維化轉換，28 d或35 d之后出現組織基質沉積，呈現纖維化的改變［6］。

有關BLM誘導小鼠肺纖維化的機制，有學者認為是BLM誘導DNA的斷裂，產生自由基誘導氧化應激反應［6］，引起細胞凋亡或壞死，誘導炎癥反應和纖維化［7］。而 K.Aoshiba的研究［8］認為BLM早起引起肺泡I型細胞死亡，具有干細胞特性的肺泡II型細胞試圖增殖分化進行修復，但BLM造成的II型細胞損傷導致其增殖能力受到嚴重影響，致使上皮細胞不能修復，纖維母細胞激活后向上皮細胞間的缺陷處遷移，從而導致肺纖維化。肺泡II型細胞的損傷及過度增殖導致細胞衰老，可能是肺纖維化發生的一種新的機制。

BLM肺纖維化模型易于操作、可重復性強，在闡明肺纖維化與細胞因子、生長因子和信號通路的關系上具有重要作用，還廣泛應用于潛在抗纖維化藥物的篩選。但該模型并沒有復制出人IPF進展慢、不可逆這兩個特點［9］，利用此模型篩選出的240多種治療手段，在臨床轉化后沒有取得預期后果，該模型需要進一步優化。

1.2 石棉

石棉肺在暴露人群中是一種嚴重的肺纖維化疾病。利用石棉氣管滴注和霧化吸入兩種方式可以誘導小鼠肺纖維化。氣管滴注模型在第7天出現纖維化，第14天纖維化成熟，吸入模型在1個月左右才出現纖維化［10］。氣管內單次滴注石棉纖維模型的特點是：石棉纖維在兩肺葉間分布不均，纖維化常出現在肺中央而不是在胸膜下［10］，建模所需時間短；吸入模型需要專門的設備并且建模時間較長。該模型的機制是：石棉纖維的特異性沉積可以誘導氧化應激，損傷肺泡上皮細胞［11］，巨噬細胞、淋巴細胞、嗜酸性粒細胞和嗜中性粒也參與肺損傷的過程。

小鼠石棉肺模型是少數能建立肺纖維化病灶的模型之一，因此有助于了解肺纖維化的病理發展。但石棉能夠引起人罕見的間皮瘤發生，操作人員在應用時應該加強防護。

1.3 二氧化硅

二氧化硅滴注到小鼠肺部可以產生纖維結節，與一些職業暴露人群中的矽肺結節性纖維化疾病類似［12］。

二氧化硅可以通過霧化吸入、氣管滴注或者是口喉抽吸等方式誘導動物肺纖維化，霧化吸入模型常用C3H/HeN、MRL/MpJ和NZB小鼠［13］，氣管滴注則常用C57BL/6小鼠。二氧化硅在肺中沉積，形成持續的毒性刺激炎癥反應，使纖維化結節在二氧化硅周圍形成。兩種模型相比，氣管滴注模型更易操作更高效，吸入模型與人類矽肺的病因更接近，但吸入模型建模需要40～120 d［14］，而氣管內給藥建模需14～28 d［15］，故常用氣管滴注模型。

二氧化硅模型的一個重要特征就是巨噬細胞的炎癥復合體（NALP3）被激活［16］，在研究肺纖維化的先天免疫調節方面具有重要作用。

二氧化硅模型的優點是肺部的二氧化硅粒子難以清除，能形成一個持久性刺激。該模型也有一定的局限性：1、該模型建模時間長，并且缺乏UIP的一些特征：纖維化無纖維細胞灶、時間異質性不明顯、無上皮細胞增生；2、霧化吸入二氧化硅需要專門的霧化吸入設備；3、具有種屬依賴性。

1.4 異硫氰酸熒光素

異硫氰酸熒光素（fluorescein isothiocyanate，FITC）也可用于誘導肺纖維化。FITC可以直接作用與氣道，作為半抗原與其他的肺組織蛋白結合，通過趨化因子受體2（CCR2）與CCL12配體的相互作用使纖維細胞進入肺，成為一個長時間的刺激因素，誘導肺纖維化［17］。FITC經氣管內給藥至肺部，約14～21 d可以形成肺纖維化［18］。FITC的發病機制：FITC引起急性肺損傷，引發肺水腫和炎癥反應，隨后發生纖維化［17］。常用 BALB/c和 C57BL/6小鼠。

該模型獨特的優勢：FITC是帶熒光的熒光素熒光分子，能確定周圍纖維化的沉積區域，可以用免疫熒光的方法來定位肺受損傷部位［19］。FITC模型仍然存在一些缺點：每次給藥時FITC都必須使用新鮮溶液，由于超聲處理的FITC顆粒的大小不同，其每次作用效果不同，使纖維化的標準化和重復性有很大的困難。并且，若超聲處理的時間較長，FITC的顆粒較小，會增加急性毒性，引起早期肺損傷［7］。

1.5 輻射

目前，腫瘤的發病率持續上升，臨床上常用的治療方法有手術治療、化學治療（化療）、放射治療（放療）和靶向治療。放射性肺損傷成為胸部腫瘤放療后常見的嚴重并發癥之一。因此建立放射性誘導肺纖維化模型具有重要的意義。

放射性肺纖維化模型的作用機制是輻射通過使DNA損傷直接誘導I和II型肺泡上皮細胞死亡，肺泡巨噬細胞涌入到這些受損的區域，隨后激活單核細胞，產生炎癥因子、促纖維化細胞因子如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和生長轉化因子-β（TGF-β）等，參與肺纖維化的發展過程［4］。放射性纖維化模型具有劑量依賴性，當輻射小于5 Gy時，幾乎不會發生纖維化；小鼠全身照射12～15 Gy在第20周出現肺纖維化［20］。若輻射劑量較大，纖維化將會持續6個月。

小鼠在照射后，晚期作為放射性肺纖維化模型，早期可作為放射性肺炎的模型［7］。放射性肺纖維化模型是驗證骨髓間充質干細胞修復作用的模型之一［21］。

2 利用基因工程手段誘導肺纖維化模型

2.1 轉基因小鼠

過去的研究發現，家族間質性肺炎（FIP）與表面活性蛋白C（SFTPC）、表面活性蛋白-A2（SFTPA2）、端粒酶逆轉錄酶（TERT）和端粒酶RNA（TERC）這四個基因位點突變有關。有調查發現這四個基因突變大概占到FIP病例的15～20%［22］。SFTPC突變與兒童和成人間質性肺疾病均有關，SFTPC在肺泡上皮細胞中表達，引起肺泡II型細胞的內質網應激反應，從而容易引起肺纖維化［23］；SFTPA2突變在體外模型中也能引起內質網應激反應［24］；TERT和TERC突變與成人的間質性肺炎和肺纖維化有關［25］，

常用SFTPC、SFTPA2、TERT和TERC等幾個基因來構建轉基因小鼠，利用四環素或多西環素操縱子誘導系統打開或關閉這些特定細胞類型的特定基因的表達，觀察該基因與肺纖維化的關系。

2.2 細胞因子的過量表達模型

肺纖維化發生過程中，不僅肺組織病變部位細胞成分發生改變，生長轉化因子-β（TGF-β）、結締組織生長因子、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等多種細胞活性因子也參與纖維化形成過程。

在IPF的患者體內發現TGF-β、TNF-α、白細胞介素-13（IL-13）和白細胞介素-1b（IL-1b）等細胞因子過量表達。TGF-β是最重要的致纖維化因子［26］，能誘導細胞外基質產生和成纖維細胞生成，過量表達時會導致膠原纖維沉積而產生瘢痕組織及纖維化。TGF-β在肺纖維化中的主要作用是［27］：促進成纖維細胞分裂增殖及成熟分化并合成大量膠原蛋白；趨化炎癥細胞及單核巨噬細胞，合成釋放IL-1、IL-6等細胞因子，提高其生物活性。TNF-α是一種炎癥細胞因子，在肺纖維化發生機制中的作用有：聚集炎癥細胞；與IL-1協同激活嗜中性粒細胞，介導肺泡炎癥反應；刺激肺成纖維細胞增殖，對膠原合成有一定促進作用；通過細胞外信號調節激酶（ERK）信號通路誘導TGF-β1的生成［28］。

在基礎研究中，常利用轉基因方法，通過腺病毒作為載體，在肺上皮細胞調節某種基因的表達，調節下游的細胞信號傳導通路，產生過量的細胞因子，從而來觀察該細胞因子在纖維化過程中的作用。這些模型的缺點是小鼠的免疫系統會識別并攻擊這些載體，使遺傳轉化不太成功。其中TGF-β過量表達模型的特點：（1）具有種屬依賴性，常用C57BL/6小鼠；（2）能模擬人類疾病的上皮細胞凋亡和介質變化的特點［29］。

3 肺纖維化模型的研究進展

3.1 BLM多次給藥模型

之前利用BLM誘導肺纖維化時常采用單次給藥的方法，雖然單次給藥模型有助于理解肺纖維化的重構，但也有一定的局限：（1）該疾病模型在時間和空間發展和人類疾病的發展是不同的。人類疾病可能隨著時間的發展反復對肺泡上皮細胞產生周期性的損傷，使肺不能完全修復，最終導致IPF。BLM單次給藥不能對肺造成反復性損傷，并且在BLM給藥6周之后，小鼠肺損傷部位有可逆性修復［30］；（2）兩者的顯微病理學不同：人類發生肺纖維化的肺部損傷區細胞外基質的沉積增多，成纖維細胞灶周圍的肺泡上皮細胞增生［31］，中性粒細胞的炎癥反應不明顯；而BLM單次給藥誘導的小鼠肺纖維化中常有明顯的嗜中性粒細胞細胞的炎癥反應，極少出現II型上皮細胞增生。

與單劑量博萊霉素模型和本文描述的其他模型相比，通過BLM多次給藥的模型可以造成小鼠肺重復性損傷，這種重復劑量模型在肺泡上皮細胞（AEC）增生、減輕肺部炎癥反應方面有重要的優勢，且更類似于人類肺纖維化疾病的發展過程。這是肺纖維化模型一個重要進展。但是該模型也有一些缺點：（1）雖然建模時間長，但與臨床IPF的病理過程相比，時間仍是較短；（2）該模型有肺泡上皮細胞增生、出現成纖維細胞灶等UIP的特點，但仍不能完全復制UIP的病理表現［32］。

該模型可用于研究支氣管肺泡干細胞的作用和上皮-間質轉化肺重塑和修復2個領域的評估［32］。

3.2 老年鼠纖維化模型

調查發現肺纖維化的發病率隨著年齡增加而增加［33］。

一些研究表明，老年小鼠比年輕小鼠更容易受到BLM的損傷，并且早衰的小鼠比具有衰老抵抗力的小鼠在BLM誘導肺損傷后能發生更嚴重的纖維化。原因是在BLM誘導的肺損傷后，老年鼠比年輕鼠能聚集和保留更多的成纖維細胞［33］。

Elizabeth F等［34］用52～54周齡的C57BL/6J作為老年鼠，Viranuj Sueblinvong等［35］用24月齡的小鼠作為老年鼠，BLM給藥后誘導小鼠肺纖維化。老年鼠肺纖維化模型主要有兩個缺點：（1）老年小鼠飼養花費巨大且使用困難；（2）誘導肺纖維化合適的年齡尚不清楚，需要進一步的研究。

3.3 人源化小鼠肺纖維化模型

由于目前尚沒有一個肺纖維化動物模型能完全復制肺纖維化的病理特征，因此最近在嘗試人源化小鼠肺纖維化模型。人源化小鼠肺纖維化模型是將人成纖維細胞注射到非肥胖型糖尿病/重癥聯合免疫缺陷小鼠（NOD/SCID）體內［36］。這些小鼠缺乏先天免疫和適應性免疫反應，允許人成纖維細胞在小鼠肺中的生長。由于小鼠在人成纖維細胞灌注之前的肺部沒有出現纖維化，可以證明人成纖維細胞在肺纖維化發病中的作用。

在人源化肺纖維化模型中，人成纖維細胞不但直接參與小鼠肺的病理性重塑，同時也激活小鼠上皮細胞和成纖維細胞進行病理性重塑和增生。在人成纖維細胞注射后的30～35 d發生纖維化，并可以持續數月［10］。

該模型的優勢是被注射的成纖維細胞可以被具有細胞滲透性的染料標記。但同時它也有一定的缺陷：（1）該模型是在小鼠沒有免疫細胞的情況下發生纖維化的，這種情況不可能在人類發生；（2）免疫缺陷小鼠價格昂貴，并需要專門的飼養環境。

4 總結

臨床上肺纖維化的主要致病因素有：吸入無機或有機粉塵、放射型損傷、家族性肺纖維化等，動物模型常用的誘發因素與之類似，但目前尚沒有一個單一的肺纖維化模型能在時間、空間動態發展上復制人類肺纖維化的發病過程，主要有以下幾方面的限制：（1）時間持續性，人類疾病的發生需要10～20年的時間，BLM動物模型成模只需21～28 d，動物模型缺乏人類發病持續性的特點；（2）肺纖維化確診標準不同，嚙齒類動物肺纖維化模型是主要是通過基質沉積的病理特點確認為纖維化，而臨床上是通過肺功能評估、CT掃描、病理觀察這三個方面才能確診為肺纖維化；（3）動物模型不能完全復制出臨床上肺纖維化的病理特點。

動物模型是研究肺纖維化的一個重要工具，它為探索特發性肺纖維化和其他肺纖維化疾病發病機制及尋找治療這些破壞性疾病方法提供重要線索。雖然目前肺纖維化模型都有一定的局限性，動物肺纖維化模型仍具有重要作用。一方面我們可以利用現有不同類型的肺纖維化模型其各自的優點來了解肺纖維化的不同特點。例如BLM重復給藥模型與其他模型相比，最重要的特點是出現肺泡II型細胞增生。由于之前的模型中沒有II型細胞增生這個特征，我們不清楚它對IPF有怎樣的影響，對促纖維信號是有益的還是有害的，重復給藥模型成為研究肺泡II型細胞作用的重要模型。又比如FITC模型用免疫熒光的方法確定肺損傷部位、利用二氧化硅模型研究人矽肺的結節性肺纖維化等。另一方面我們需要篩選出對肺纖維化更敏感的小鼠品系、尋找新的與臨床類似的肺纖維化動物模型的確診方法如顯微成像技術和動物特異性肺功能的評估等，建立更符合人類肺纖維化病理過程的肺纖維化模型，用此模型研究肺纖維化的致病機制和發展過程，根據實驗和臨床研究中的新發現不斷反饋和修正模型的制備方法，并篩選出更多的抗纖維化藥物，為臨床上治療肺纖維化提供更多的參考?？傊覀冇斜匾⑹制惹械男枰獙Ψ卫w維化動物模型進行更深入的研究。

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〔修回日期〕2015-12-10

【中圖分類號】R-332

【文獻標識碼】A

【文章編號】1671-7856（2016）06-0088-06

doi：10.3969.j.issn.1671.7856.2016.006.016

［基金項目］國家自然科學基金（81372928，81129020，81573094）。

［作者簡介］陳孟毅（1992-），女，碩士生，專業：放射醫學。E-mail：hdchenmengyi@126.com。

［通訊作者］孟愛民（1963-），女，研究員，研究方向：放化療損傷造血系統機制。E-mail：ai_min_meng@126.com。皮-間質細胞的反應異常激活導致的肺泡上皮細胞慢性損傷在肺纖維化發生過程中起重要作用［4］。也可能炎癥反應和上皮細胞改變這兩種機制共同作用導致肺纖維化產生。

Introduction and research progress of animal models of pulmonary fibrosis

CHEN Meng-yi，MENG Ai-min
（Institute of Laboratory Animal Sciences，Chinese Academy of Medical Science&Peking Union Medical College，Beijing 100021，China）

【Abstract】Pulmonary fibrosis can severely disrupt lung functions，but its etiology and pathogenesis remain unclear.Animal models of lung fibrosis play an important role in investigation of the mechanism by which pulmonary fibrosis develops.This review summarizes the characteristics，advantages，and disadvantages of widely used and newly established animal models of lung fibrosis.

【Key words】Pulmonary fibrosis；Animal models；Bleomycin；Lung