宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌癌診斷及治療的研究進(jìn)展

金 童張師前*（ 棗莊市立醫(yī)院婦一科，山東 棗莊 770； 齊魯醫(yī)院，山東 濟(jì)南 500）

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宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌癌診斷及治療的研究進(jìn)展

金 童1張師前2*
（1 棗莊市立醫(yī)院婦一科，山東 棗莊 277101；2 齊魯醫(yī)院，山東 濟(jì)南 250012）

宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌癌（NECC）約占所有宮頸癌的1%，其罕見(jiàn)且為致死性疾病。到目前為止，很少有回顧性研究治療及無(wú)前瞻性研究。因其病理學(xué)特點(diǎn)與小細(xì)胞肺癌相似，治療原則多借鑒小細(xì)胞肺癌。大多數(shù)已發(fā)表的文獻(xiàn)，均是一些單中心的小數(shù)據(jù)的研究。SGO和GCIG關(guān)于NECC的診治指南是基于回顧性研究及專家共識(shí)，本文為了闡明NECC最好的治療決策，對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)估，盡可能為NECC患者提供治療方案。

宮頸；小細(xì)胞；大細(xì)胞；神經(jīng)內(nèi)分泌癌

宮頸癌占女性最常見(jiàn)腫瘤的第四位，2012年全世界新診斷528000例宮頸癌，且266000例死亡［1］。2015年美國(guó)估計(jì)診斷為宮頸癌的12900例，其中4100例死亡［2］。我國(guó)每年約有15萬(wàn)新發(fā)宮頸癌病例，約占全球患者總數(shù)的1/3，近8萬(wàn)婦女死于此病。在美國(guó)及其他發(fā)達(dá)國(guó)家，有效的篩查使宮頸癌獲得很好的預(yù)后。83%的宮頸癌診斷時(shí)局部區(qū)域性病變，僅12%的有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。其預(yù)后與分期密切相關(guān)，絕大部分為早期宮頸癌，5年生存率：局灶病變?yōu)?1%，區(qū)域病變?yōu)?7%，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移為16%。而宮頸鱗癌5年總生存率為70%，而腺癌為25%。早期宮頸癌以手術(shù)治療為主，而晚期宮頸和區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，則以放化療為主［3］。

宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌癌（neuroendocrine carcinoma of the cervix，NECC）是少見(jiàn)的惡性腫瘤，在美國(guó)每年診斷為宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌癌100～200例，占宮頸癌的1%，具有較高的侵襲性及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的特性［4］。由于NECC發(fā)病率罕見(jiàn)，對(duì)預(yù)后因素及好的治療方案的研究，絕大部分是回顧性分析及基于小樣本的研究。此外，很少有實(shí)驗(yàn)從分子層面研究其治病因素及誘因。本篇文章意在對(duì)NECC的診斷、治療文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)估，以便指導(dǎo)治療。

1　診斷、病理、分子

NECC與最常見(jiàn)的鱗癌和腺癌相似，絕大部分是在早期診斷，但其常伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。其臨床表現(xiàn)為陰道出血、排液、盆腔痛和盆腔壓迫癥狀，副癌綜合征非常罕見(jiàn)［5］。NECC還有不典型癥狀，可能在常規(guī)的檢查或巴士篩查中診斷出來(lái)。通過(guò)組織活檢診斷NECC，偶爾會(huì)在子宮切除時(shí)才能夠做出最后的診斷。NECC的準(zhǔn)確診斷對(duì)病理專家來(lái)說(shuō)是一個(gè)挑戰(zhàn)，不同的病理診斷嚴(yán)重影響患者的治療及預(yù)后。通過(guò)常規(guī)的H&E染色不能明確診斷，如肺內(nèi)神經(jīng)內(nèi)分泌癌或肺外神經(jīng)內(nèi)分泌癌。還可能把NECC與其他高級(jí)別病變的宮頸癌相混淆，如：子宮下段未分化癌、胚胎橫紋肌肉瘤、分化差的鱗癌和淋巴瘤［6］。純的NECC僅占36%～89%，通常與鱗癌、腺癌混合存在［7］。

罕見(jiàn)的NECC在混合瘤中的比重可能影響其預(yù)后，目前沒(méi)有文獻(xiàn)報(bào)道如何在混合瘤成分中辨別其比例。典型的NECC影響腫瘤的行為及預(yù)后，因此，在宮頸混合癌中不管NECC的占有比例的多少，均應(yīng)按照NECC治療原則進(jìn)行管理。

有助于神經(jīng)內(nèi)分泌癌診斷的免疫組化標(biāo)志物包括：嗜鉻粒蛋白（chromogranin，CgA）、突觸素（synaptophysin，Syn）、神經(jīng)細(xì)胞黏附分子（neural cell adhesionmolecular，又名CD56）和神經(jīng)元特異烯醇化酶（neuron-specificenolase，NSE）［8］。幾個(gè)小樣本研究企圖通過(guò)另外的免疫組化標(biāo)志物區(qū)分：NECC和non-NECC，早期和晚期轉(zhuǎn)移的NECC。其標(biāo)志物包括甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子-1（thyroid transcription factor-1，TTF-1）、p16和p63。這些標(biāo)志物在NECC中常見(jiàn)，但TTF-1 和p16并不一定陽(yáng)性，而p63為陰性［9］。此外，一些研究者已經(jīng)檢測(cè)到HPV感染是NECC發(fā)病的證據(jù)。可能存在高危型HPV感染（如16、18型）。幾乎所有宮頸鱗癌及腺癌檢測(cè)到HPV，而在NECC中少于50%，HPV是否誘發(fā)NECC發(fā)生還不清楚［10］。

NECC分四類：小細(xì)胞癌、大細(xì)胞癌、典型類癌、非典型類癌［11］。早期的宮頸類癌是非常罕見(jiàn)的，而其典型的生物學(xué)行為是分化好的腫瘤。大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌更罕見(jiàn)，其有明顯的組織學(xué)表現(xiàn)，其生物學(xué)行為更類似于小細(xì)胞癌，因此二者管理是相同的。由于NECC在組織學(xué)上彼此不可區(qū)分，重要的是排除可能從其他部位轉(zhuǎn)移到宮頸。僅憑病理學(xué)診斷是不夠的，在那些在早期發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的，更傾向于NECC的診斷，通過(guò)肺部、腹部和盆腔的影響學(xué)診斷指導(dǎo)治療。然而，PET/CT用于此種罕見(jiàn)腫瘤的診斷，沒(méi)有前瞻性研究表明其優(yōu)于CT。與高級(jí)別肺部神經(jīng)內(nèi)分泌癌不一樣，在缺乏其他部位廣泛轉(zhuǎn)移證據(jù)時(shí)，不建議常規(guī)行骨髓穿刺或中樞神經(jīng)系統(tǒng)影響學(xué)檢查。

2　分期及預(yù)后

一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)分期與淋巴結(jié)狀態(tài)是影響NECC預(yù)后的一致性因素［5］。婦科腫瘤專家通常采用婦產(chǎn)科FIGO分期系統(tǒng)對(duì)宮頸癌進(jìn)行分期。這是一種臨床分期，不考慮淋巴結(jié)狀態(tài)。其他分期系統(tǒng)有TMN及小細(xì)胞肺癌雙重分期系統(tǒng)VALSG（the Veterans'Affairs Lung Study Group）。VALSG分期分為局限性和廣泛性。通過(guò)FIGO分期，在SEER（Surveillance，Epidemiology，and End Results）基礎(chǔ)上研究宮頸小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌：41%為Ⅰ期，17%為Ⅱ期，15%為Ⅲ期，27%為Ⅳ期（主要為IVB期）［12］。一個(gè)大宗病例報(bào)道［5］，通過(guò)多個(gè)單中心研究的資料綜合和已出版的文獻(xiàn)資料的meta分析得出類似結(jié)論，72%的患者診斷為Ⅰ～ⅡA期（按照非神經(jīng)內(nèi)分泌癌原則進(jìn)行管理，即手術(shù)±放化療），而non-NECC僅12%發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［13］。然而，上面提到的分期系統(tǒng)，并沒(méi)有考慮淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。大多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)NECC淋巴結(jié)陽(yáng)性率平均為40%，而non-NECC僅為10%～15%［14］。從某種程度上講，同樣的分期，由于NECC有較高的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其預(yù)后較non-NECC差。早期的NECC患者5年DFS僅32%～63%，而局部晚期為0%～18%，超過(guò)宮頸外轉(zhuǎn)移的為0%。相對(duì)于non-NECC患者5年DFS則分別為：91%、57%和16%［13］。

幾個(gè)相關(guān)研究已經(jīng)建議NECC其他的影響預(yù)后的因素，但是還沒(méi)有達(dá)成一致意見(jiàn)，需要進(jìn)一步研究。這些預(yù)后因素包括：年齡、人種、腫瘤大小和浸潤(rùn)深度。另外，一些研究發(fā)現(xiàn)更有趣的變量，CgA和吸煙可能與不良預(yù)后有關(guān)，早期的NECC行根治性子宮切除，晚期患者術(shù)后給予輔助化療，可以提高生存期［15］。

3　治療及隨訪

盡管NECC患者可能混有鱗癌和腺癌，只要存在任何高級(jí)別的神經(jīng)內(nèi)分泌癌成分，均應(yīng)按照NECC治療方案進(jìn)行治療。目前沒(méi)有NECC前瞻性研究可以指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)治療，僅一些研究（包括2011年SGO （Society of Gynecologic Oncology）和2014年GCIG（Gynecologic Cancer Inter-Group）基于專家共識(shí)和可獲得回顧性研究文獻(xiàn)發(fā)布了達(dá)成共識(shí)的指南指導(dǎo)性意見(jiàn)［16］：神經(jīng)內(nèi)分泌癌采用綜合治療［17］。由于該病侵襲性的特點(diǎn)，所有治療原則均采用多種形式的治療。一個(gè)研究發(fā)現(xiàn)，65%的NECC患者接受了多種形式的治療［18］。

對(duì)于早期腫瘤＜4 cm的NECC患者，一些研究者建議行根治性子宮切除術(shù)及淋巴結(jié)切除術(shù)，切除或不切除雙附件，術(shù)后通常給予EP化療（VP16+DDP），和或放療。在實(shí)際臨床工作中，習(xí)慣采用三種形式的治療聯(lián)合應(yīng)用，如手術(shù)后給予聯(lián)合放化療，隨后給予系統(tǒng)的化療。給藥方案，不接受放療的患者：DDP 60 mg/m2 iv D1+VP16 120 mg/m2D1-3，每21 d為1個(gè)療程；接受同步放療的患者：DDP 50 mg/m2iv D1 +VP16 100 mg/m2D1-3，每21 d為1個(gè)療程，之后不給予放療。患者接受兩周期的放化療后，補(bǔ)充3個(gè)療程的化療［29］。

對(duì)于早期腫瘤＞4 cm的NECC患者，SGO和GCIG指南建議給予新輔助化療，反應(yīng)明顯的患者，給予手術(shù)，隨后給予進(jìn)一步的系統(tǒng)的化療和或放療。局部晚期患者，給予放化療，隨后給予系統(tǒng)的化療。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者給予姑息治療。

這些建議是基于有限數(shù)據(jù)獲得的，對(duì)于NECC的基本治療是有指導(dǎo)意義的。但是NECC復(fù)雜的治療方案在很多方面意見(jiàn)是不統(tǒng)一的。如前哨淋巴結(jié)還未用于腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)取樣。如檢測(cè)到淋巴結(jié)陽(yáng)性，避免行傳統(tǒng)的根治性子宮切除，僅切除NECC原發(fā)腫瘤是否獲益，還不清楚。也不知道放化療后行全子宮切除術(shù)是否有益。侵襲性強(qiáng)的宮頸癌不適合保守性手術(shù)，尤其是大多數(shù)需要進(jìn)一步放化療的患者，因此不能保留生育功能。另外，NECC的輔助治療的順序還存在爭(zhēng)議：放化療后再系統(tǒng)化療，還是系統(tǒng)化療后再放化療，或者三明治法治療。同樣同步放化療的化療藥物也是不一致：如單用順鉑還是順鉑+依托泊苷。最后，頭部預(yù)防性放療是肺部神經(jīng)內(nèi)分泌癌治療的一部分，然而，不建議常規(guī)在肺部以外的神經(jīng)內(nèi)分泌癌，包括出現(xiàn)在宮頸的神經(jīng)內(nèi)分泌癌。

患者治療結(jié)束，影像學(xué)檢查陰性后，建議每3個(gè)月復(fù)查1次，包括常規(guī)的癥狀評(píng)估、體格檢查及盆腔檢查。盡管缺乏證據(jù)表明早期影像學(xué)檢查是否影響患者生存結(jié)局，但是對(duì)于高危的患者（如NECC），仍建議定期影像學(xué)檢查，如CT、PET/CT，而非高危宮頸癌不建議常規(guī)行上述影像學(xué)檢查，僅建議每年檢查胸片。

4　復(fù)發(fā)、疾病進(jìn)展、研究進(jìn)展、新的治療方案

NECC初始治療的資料很少，其復(fù)發(fā)的治療及管理就更少。NECC，特別是SCNECC，在病理結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及臨床生物學(xué)行為，與小細(xì)胞肺癌更相似。因此，復(fù)發(fā)的NECC患者，多數(shù)專家采用小細(xì)胞肺癌復(fù)發(fā)的治療方案。對(duì)于初始治療未使用EP化療的患者，治療時(shí)，可以作為首選方案；對(duì)于行EP化療后進(jìn)展或以前使用EP化療的患者，大多數(shù)學(xué)者采用小細(xì)胞肺癌復(fù)發(fā)或進(jìn)展的單藥治療方案，包括：多西紫杉醇、拓?fù)涮婵岛鸵亮⑻婵怠Ｒ恍W(xué)者還建議多藥聯(lián)合方案，VAC/ EP交替使用［16］。

有學(xué)者通過(guò)檢測(cè)NECC患者基因突變的分子，給予靶向治療。如無(wú)基因突變靶點(diǎn)，則采用細(xì)胞毒性化療藥物，如借鑒運(yùn)用于復(fù)發(fā)宮頸鱗癌和腺癌的GOG240 Ⅲ期臨床試驗(yàn)的化療方案，包括拓?fù)涮婵怠⒆仙即肌⒇惙慰梗?0］。因超過(guò)95%的NECC表達(dá)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF），在傳統(tǒng)的細(xì)胞毒性藥物添加貝伐單抗可以提高患者生存率［21］。

目前GOG/NRG通過(guò)建立“罕見(jiàn)腫瘤協(xié)會(huì)”，設(shè)計(jì)合理的臨床試驗(yàn)，相信Ⅱ期臨床試驗(yàn)將會(huì)在幾年后便可運(yùn)用于如NECC這些罕見(jiàn)疾病的臨床研究。正如GCIG建議，在少見(jiàn)和侵襲性強(qiáng)的腫瘤方面，如NECC，進(jìn)行國(guó)際多中心合作的研究是非常有意義的。

關(guān)于宮頸小細(xì)胞和大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌是罕見(jiàn)且致死性疾病，極少回顧性研究資料，也沒(méi)有前瞻性研究數(shù)據(jù)。其治療是基于小細(xì)胞肺癌的治療方案，由于二者間有相似病理特點(diǎn)及臨床生物學(xué)行為。SGO和GCIG均出版了該病的治療指南，基于這些文獻(xiàn)，在早期NECC的治療，包括根治性手術(shù)后給予放療和或順鉑+依托泊苷，局部晚期NECC的治療行包括順鉑+依托泊苷的放化療。晚期NECC行姑息性順鉑+依托泊苷化療和姑息性放療，控制疾病癥狀。對(duì)于那些進(jìn)展或復(fù)發(fā)的患者的患者，治療方案選擇有限。參照小細(xì)胞肺癌二線化療藥物，如拓?fù)涮婵怠⒁亮⑻婵怠⒒蛱┧鞯邸Ｒ驗(yàn)镹ECC患者幾乎均表達(dá)VEGF受體，因此，在這些治療方案中增加貝伐單抗可能存在爭(zhēng)議。以及運(yùn)用GOG240方案，包括拓?fù)涮婵怠⒆仙即己拓惙慰埂Ｏ嘈牛琋ECC這種罕見(jiàn)侵襲性強(qiáng)的疾病，通過(guò)國(guó)際多中心合作是比較有意義的。

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