白細胞介素21的免疫調節功能及其在血液腫瘤中的作用探討

趙鳳娥（駐馬店市西平縣人民醫院，河南 駐馬店 463900）

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白細胞介素21的免疫調節功能及其在血液腫瘤中的作用探討

趙鳳娥
（駐馬店市西平縣人民醫院，河南 駐馬店 463900）

【摘要】IL-21（白細胞介素21）屬于免疫系統調節因子，其在抗腫瘤、免疫調節中的作用成為臨床重點研究內容。相關研究顯示IL-21對多種腫瘤均能起到抗腫瘤效果，在臨床中得到應用。本文主要分析白細胞介素21的免疫調節功能及其在血液腫瘤中的作用。

【關鍵詞】IL-21；血液腫瘤；免疫調節

最近幾年以來，IL-21的抗腫瘤以及免疫調節作用得到人們認可。IL-21免疫調節以對DC（樹突狀細胞）、NK細胞、T淋巴細胞、B淋巴細胞調節為主要表現，在不同類型血液腫瘤中均能起到一定調節作用，IL-21具有抗白血病作用；能對B-CLL（B細胞慢性淋巴細胞性白血病）細胞凋亡起到直接或者是間接誘導；可誘導MM（多發性骨髓瘤）細胞生長。

1 IL-21　免疫調節功能

1.1 IL-21對于T淋巴細胞免疫調節：IL-21能對T淋巴細胞增殖產生促進作用，同時對CD8+CTL（細胞毒T淋巴細胞）作用較強，可增加CTL顆粒酶B與穿孔素分泌。相關研究發現，IL-21主要是通過加強殺傷腫瘤細胞毒性，提升CTL增殖，進而起到抗白血病作用［1］。此外，IL-21能促進細胞因子形成、加強NKT細胞活化，使其生存得以延長，NKT細胞胞質顆粒表達明顯增加。

1.2 IL-21對B淋巴細胞免疫調節：IL-21對B淋巴細胞的作用，能對其類型轉換、抗體產生、分化以及增值起到促進作用。不同情況下，IL-21對于B細胞呈現也存在一定差異。對于靜止B淋巴細胞，IL-21可誘導其凋亡，這一作用主要是經對下游抗凋亡因子調節所引起的，在這一機制作用下，IL-21能對B細胞性血液腫瘤細胞凋亡產生誘導，進而起到抗血液腫瘤效果。IL-21不但會對B淋巴細胞增殖產生影響，同時也會對其功能產生影響，即對其抗體產生影響。Christian W［2］研究顯示，IL-21能對IgG產生起到促進作用，對IgE形成進行抑制。這對于腫瘤治療以及免疫調節有著重要作用。

1.3 IL-21對于DC免疫調節：IL-21能促進單個骨髓核細胞與DC之間的分化，但與IL-15、IL-4促DC成熟作用有所差異，IL-21會對促DC成熟產生抑制。IL-21在單個骨髓核細胞分化產生作用而形成的DC，表型一般屬于非成熟細胞表型［3］。在受到LPS或者是抗原刺激后，于IL-21作用下所形成的DC，仍就為非成熟表型，無法對特異性T淋巴細胞增殖產生促進作用。對于LPS活化而形成的DC功能，IL-21可產生抑制。同時IL-21能對前炎性因子正常釋放起到抑制作用。

1.4 IL-21對NK細胞免疫調節：在抗腫瘤免疫中，NK細胞為第一道屏障，對于抗血液腫瘤有著重要作用［4］。NK細胞關鍵效應分子為Fas配體、IFN-γ、穿孔素。IL-21主要是經活化STAT3對NK細胞產生作用，同時通過STAT3途徑，IL-21能在不同血液系統腫瘤中均發揮一定的作用。IL-21可對NK細胞功能、增殖進行調節，有利于NK細胞成熟。通過IL-21協同作用能使NK細胞受體表達上調，使得NK細胞毒作用增強，使其抗血液腫瘤作用得到充分發揮。

2 IL-21　在抗血液腫瘤中作用

2.1 白血病：通常細胞因子所誘導的CIK細胞（殺傷細胞），具有NK細胞非MHC限制性殺瘤特點以及T細胞抗腫瘤活性特點，在血液腫瘤患者的免疫治療中有著十分重要的意義。John S［5］等對IL-21在單個核細胞培養中發現，IL-21能促進CIK細胞產生，抗腫瘤活性明顯增強。同時在IL-21影響下，使得培養上清IFN-γ蛋白表達、CIK細胞IFN-γRNA表達增強，這表明IL-21能促進IFN-γ產生，在加強IFN-γ表達同時使其抗白血病作用得以增強。

2.2 多發性骨髓瘤：在多發性骨髓瘤中，IL-21的作用以加強骨髓瘤細胞生長為主要表現。Eskelund C等在體外實驗中發現，IL-21在24種人骨髓瘤細胞株中，對于9種骨髓瘤細胞株集落形成均能起到促進作用，有利于骨髓瘤細胞生長。IL-21在CD45-骨髓瘤細胞系中介導集落形成需要Akt/PI3K途徑、Erk/MAPK途徑、JAK/STAT途徑的共同參與。IL-21能對骨髓瘤細胞自分泌IGF-1（胰島素樣生長因子-1）產生促進，對集落形成進行誘導。由此可見，通過對IGF-1R的抑制，對多發性骨髓瘤患者采取治療是一項新方法。

2.3 B細胞慢性淋巴細胞白血病：IL-21能對B細胞慢性淋巴細胞白血病細胞凋亡產生誘導，進而起到抗B細胞慢性淋巴細胞白血病腫瘤作用，還能對NK細胞于Treg的調節起到間接抗腫瘤作用。大部分研究顯示，多數CLL細胞，其表面IL-21R-α表達同凋亡前體蛋白Bim表達上調、STAT1酪氨酸磷酸化以及淋巴細胞凋亡有著密切聯系，尤其是Bim表達上調［6］。B細胞慢性淋巴細胞白血病細胞在經CD40活化以后，對于IL-21所產生的促凋亡作用敏感性同Bid表達與IL-2表達有著直接聯系。所以，CD40對于IL-21作用發揮有著重要作用。IL-21能將JAK3、JAK1激活，進而起到抗血液腫瘤作用。

2.4 淋巴瘤：對于NHL（非霍奇金淋巴瘤）與HL（霍奇金淋巴瘤），IL-21能起到不同作用。IL-21對大部分NHL以誘導腫瘤細胞凋亡為主要表現，從而產生抗腫瘤作用。Mehmood H Hashmi等等研究發現，IL-21能誘導原發腫瘤凋亡，使DLBCL鼠生存得以延長。IL-21誘導細胞凋亡主要是通過STAT3-c-Myc信號途徑活化進行介導，能對抗凋亡蛋白Bcl-xL表達、Bcl-2表達起到下調作用，同時能夠上調Bax，然后使得固有凋亡途徑產生活化，屬于IL-21誘導細胞凋亡新機制，對于DLBCL患者來說，這會在一定程度上改變其預后，進而為臨床研究提供參考依據。IL-21能促進HL腫瘤細胞生長。在進行IL-21對于HL所產生的作用研究中顯示，IL-21能將HL細胞STAT3信號通路激活，使得STAT3靶向基因表達上調。除此之外，在HL細胞巨噬細胞炎性蛋白-3α表達上調中，IL-21均有參與，這一蛋白主要在Treg細胞產生作用，幫助HL細胞形成免疫逃逸。

3 結 論

對于不同血液腫瘤，IL-21所產生的作用不同，通過不同機制能對相應研究進行指導，從而在血液腫瘤治療中應用。多種研究均證實IL-21抗腫瘤活性，臨床實踐證明IL-21安全性，單獨或者是聯合應用均能起到抗腫瘤作用。

參考文獻

［1］ 鈕曉音，董晨，臧敬五.IL-21及其在自身免疫病中的研究進展［J］.免疫學雜志，2010，9（1）:11-14.

［2］ Eskelund CW，Nederby L，Thysen AH，et al.Interleukin-21 and rituximab enhance NK cell functionality in patients with B-cell chronic lymphocytic leukaemia［J］.Leuk Res，2011，5（7）:234-238.

［3］ 田永菊，崔保霞.白細胞介素21抗腫瘤作用的研究進展［J］.腫瘤，2010，11（3）:267-269.

［4］ Meazza R，Azzarone B，Orengo AM，et al.Role of Common-Gamma Chain Cytokines in NK Cell Development and Function: Perspectives for Immunotherapy［J］.J Biomed Biotechnol，2011，9（10）:335-338.

［5］ Yi JS，Cox MA，Zajac AJ.Interleukin-21:a multifunctional regulator of immunity to infections［J］.Microbes Infect，2010，25（14）:398-410.

［6］ 陳敏，彭克美，何敏.白細胞介素21及其免疫調節研究進展［J］.動物醫學進展，2012，33（3）:133-137.

中圖分類號：R733

文獻標識碼：A

文章編號：1671-8194（2016）10-0036-02