圍絕經期綜合征治療和實驗研究進展

佘昊清，尹春艷

(南華大學教學醫院廣東省第二人民醫院，廣東 廣州 510000)

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【生殖健康研究】

圍絕經期綜合征治療和實驗研究進展

佘昊清，尹春艷

(南華大學教學醫院廣東省第二人民醫院，廣東 廣州 510000)

女性在絕經后將度過人生中漫長的時間，圍絕經期癥狀常影響到她們的正常生活與工作。最傳統的治療方法為激素替代療法，多年來該治療存在較大的爭議。非激素類藥物、中藥治療、植物替代療法等均有一定的治療效果。干細胞治療圍絕經期綜合征實驗研究中也取得一定的研究進展，該文將對以上治療方法的研究進展做進一步闡述。

圍絕經期；激素替代療法；中藥治療；干細胞

圍絕經期綜合征(menopausal syndrome，MPS)指婦女從絕經前至絕經后1年內，因卵巢功能衰退、性腺軸紊亂繼而出現生理及心理的改變，以自主神經系統功能紊亂為主的癥候群，如月經紊亂、潮熱、乏力、精神衰弱、抑郁癥等，年齡多發生于45～55歲，給女性的生活帶來了極大的困擾[1]。目前圍絕經期的治療方法以激素替代療法(hormone replacement therapy，HRT)最為常用，輔以中醫、黑升麻、心理治療等，其治療方案各有利弊，如何選擇用藥，是治療MPS的關鍵點。

1激素替代療法

HRT治療MPS已有數年歷史，早已被人們普遍認知，其原理是通過藥物性激素補充體內性激素，從而調節下丘腦-垂體-卵巢軸，產生規律的月經周期，減緩因卵巢衰老帶來的臨床癥狀。與其他治療方案相比，被認為是治療MPS最有效的治療藥物。

1.1激素替代療效

①女性進入圍絕經期后，卵巢分泌雌二醇激素減少，導致下丘腦-垂體-卵巢軸紊亂，出現月經周期延長、紊亂等，HRT可使下丘腦-垂體-卵巢軸恢復規律，使月經周期規則，HRT可改善月經周期紊亂，減少異常出血；②最近的一項研究顯示，Buzgov等[2]將136名MPS患者予以HRT治療6月后評估潮熱癥狀，潮熱明顯減輕，HRT對潮熱的有效緩解，許多學者認為潮熱可能因卵巢功能衰退后雌激素減少，血管內皮強烈收縮而導致 ，HRT可有效控制MPS潮熱已是不爭的事實；③HRT可降低體內總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白及減少胰島素抵抗，在冠心病、糖尿病及高血壓預防上有一定作用[3]；④HRT常用于預防MPS患者骨質疏松及骨折的發生，隨著MPS時間延長，患者雌激素缺乏越嚴重，骨礦含量丟失也隨之加重，是MPS患者骨質疏松的主要原因，單用鈣劑治療骨質疏松的效果不佳，與HRT聯合治療后可有效增加骨密度，減少堿性磷酸酶和降鈣素，降低骨質疏松及骨折發生[4]，隨著MPS時間延長，患者雌激素缺乏越嚴重，骨礦含量丟失也隨之加重，故雌激素缺乏是MPS患者骨質疏松的主要原因；⑤ MPS患者性激素的降低，使尿道、陰道壁萎縮，局部抵抗力降低，易出現感染，單用抗生素治療效果不佳，HRT能有效改善尿道、陰道壁萎縮，減少感染并緩解性交困難，能改善中年女性的生活質量[5]。

1.2激素替代療法治療風險

臨床應用HRT治療MPS雖有多年，治療效果得到許多醫生和患者的認可，但不少女性因對HRT的風險擔憂，而拒絕使用。主要表現為乳腺癌、卵巢癌、子宮內膜癌等風險，其對心血管疾病的預防作用近幾年爭議不斷。HRT治療后增加婦女乳腺癌風險已有許多報道，Adam Lundqvist在歐洲女性乳腺癌高危因素的文獻綜述和薈萃分析中發現，乳腺癌占歐洲女性癌癥發病率的28.8%，而激素替代療法是乳腺癌高危因素之一[6]。同時，Allen等在2010年研究發現長期單獨使用雌激素治療MPS后，子宮內膜細胞的有絲分裂增加，內膜細胞長期為增殖后期，易出現增生過渡或異常增生，其子宮內膜癌風險增加。另外，最新研究中，Li K等[7]對20萬歐洲婦女進行前瞻性調查卵巢癌中發現，在圍絕經期持續較長時間使用HRT將增加卵巢癌的風險。雌激素對心血管疾病預防的最新研究報道發現，HRT作為心血管疾病一級和二級預防用藥并沒有任何好處，而且會增加中風及靜脈血栓栓塞的風險。建議患者使用年齡不宜超過60歲及使用時間不宜超過5年[8]。

因此， 2014年歐洲圍絕經期協會聲明，對于已知有乳腺癌、子宮內膜癌、靜脈血栓栓塞等患者，應根據病情來制定是否應用HRT或個體治療方案，在圍絕經不超過10年、60歲以下的患者使用HRT才能獲益最大，風險最小[9]。

2非激素類治療

在過去的10年里，人們對雌激素治療MPS的熱情逐漸減少，一些癥狀輕、不愿使用或不能使用HRT治療的患者考慮使用非激素類藥物。此類藥物臨床上常用藥物有5-羥色胺再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitor，SSRIs)、a受體阻斷劑、5-羥色胺/去甲腎上腺素再攝取抑制劑(selective serotonin norepinephrine reuptake inhibitors，SSNRI)等。SSRIs和SSNRIs副作用較小，費用也較為實惠。Handley AP在近期系統回顧中發現，SSRIs和SSNRIs治療MPS婦女1周后，可減少65%的潮熱。但西酞普蘭，帕羅西汀可有胃腸道等不適，突然停藥易出現失眠、焦慮等[10]。此外，α-受體阻斷劑藥物也可通過阻斷下丘腦及延髓的中樞突出后膜α2受體，減少中樞交感神經沖動傳出，抑制外周交感神經活動，起到緩解潮熱，減輕焦慮的作用。但SSRIs或可樂定、加巴噴丁等的治療效果普遍性是有限的，上述藥物對大多數女性來說并非最佳選擇，療效也均低于HRT，同時，服用大劑量藥物也可導致食欲下降、焦慮、便秘、口干、惡心和干燥、失眠、焦慮、激動或嗜睡等一系列神經精神癥狀。

3中醫治療

中醫認為腎臟是人的先天之本，是維持人生長發育和生殖的重要臟器，婦女絕經前后期的腎氣逐漸衰弱，使腎臟陰陽失衡，繼而出現潮熱、出汗、頭暈等癥狀，可牽扯到心、肝、脾臟，而出現煩躁、失眠等癥狀。中醫治療上主張標本兼顧和整體調節，治療手段有中藥、針灸、按摩等，補腎是MPS治療的基本原則。2015年陳繼明在坤泰膠囊治療圍絕經期綜合征中發現，坤泰膠囊治療患者后，患者不僅潮熱緩解，且失眠、頭痛、性交痛也減輕，生活質量較前改善。針灸是刺激人體特定的穴位，起到滋陰補腎、陰陽平衡的作用來進行治療，具有經濟、效率高、副作用小的優勢。2015年口鎖堂的針藥結合治療更年期綜合征臨床研究中發現，通過針藥結合治療MPS患者后，改善了患者血管舒縮、性交痛等癥狀，其KUPPERMAN評分指數均明顯下降，總體有效率可達92.50%。中醫對于MPS治療有一定的療效，但研究時間較短，多數研究停留在臨床療效觀察上，對MPS病因、分型上也無統一標準，爭議較大，暫無明顯高效的中醫治療方案，長遠療效不明確等弊端，使中醫治療不利于廣泛推廣。

4傳統植物藥治療

近年來，歐美國家對于植物療法治療MPS的療效較為關注，此治療最為常見的為黑升麻和異黃酮。黑升麻被印第安人發現可改善患者潮熱、失眠等植物神經紊亂癥狀。在BAI WP的研究中，將黑升麻與HRT對照治療患者后，發現患者潮熱、出汗、失眠方面無明顯差異，均可有效改善患者癥狀。最新研究發現黑升麻治療后，患者體內血清促黃體生成素(luteotropic hormone，LH)、卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone，FSH) 、雌二醇無明顯改變，認為黑升麻對MPS治療不是通過類性激素起到作用，可能對乳房及子宮、卵巢不會有癌變風險，與HRT相比風險更小，認為是安全、有效的植物制劑[11]。在歐美國家應用黑升麻已較為普遍，英國藥品局曾報道每年約有900萬人購買黑升麻治療MPS，但其副作用胃腸道癥狀及急性肝損傷也開始被關注，近幾年少數患者服用不同制劑黑升麻藥物后，出現肝臟大面積壞死或急性肝衰竭，但損傷機制不明，如何有效避免其副作用仍需繼續研究[12]。

異黃酮在豆類食物及三葉草中含量較多，具有類雌激素作用。有研究發現，異黃酮食用6周后可略微改善MPS潮熱癥狀，減輕骨質疏松，降低血清中低密度脂蛋白及膽固醇[13]，但最新許多學者認為異黃酮能否改善MPS癥狀提出質疑。因不同產品及劑型不同，臨床療效難以評估，使其不利于更深入的研究。

5干細胞治療實驗研究進展

干細胞是機體內一類具有高度自我更新能力和多向分化潛能的細胞群體，過去十幾年里，人們對干細胞的研究越來越越深入，已廣泛用于治療白血病、血管疾病、神經障礙等多種疾病。近幾年新的研究發現，干細胞在改善卵巢功能方面也有治療潛力，可分化為卵母細胞，也可定向分化為生殖細胞，另外，也有研究發現干細胞注入鼠體內后，可增加鼠卵巢內卵泡數目、減少顆粒細胞凋亡，提高卵巢儲備功能，為其應用于婦科衰老性疾病的治療奠定了理論基礎。

有研究者等將人體子宮內膜干細胞注入小鼠體內后，發現干細胞在小鼠卵巢中至少能存活14天，鏡下觀察卵泡數目增加，血清中抑制素B(inhibin B，INHB)、抑制素α/β也有高水平表達，卵巢功能有所改善[14]。在對于干細胞治療卵巢早衰(premature ovarian failure，POF)研究中也有新的進展，臨床上MPS與卵巢早衰癥狀相似，均因卵巢萎縮后體內雌激素水平降低，出現類似的臨床癥狀，治療方案也近似。改為Sun等[15]用脂肪干細胞治療POF造模小鼠后，卵巢內卵泡數目不僅增加，而且顆粒細胞凋亡減少。2011年Molla MD在研究中用環磷酰胺將小鼠造模至卵巢早衰，將脂肪干細胞注入小鼠體內后，發現干細胞可改善卵巢受損組織結構和功能，減少卵巢內細胞的凋亡。另外，2015年胡佳佳的人臍帶間充質干細胞移植對圍絕經期大鼠INHB和抗苗勒激素(anti-mullerian hormone，AMH)的影響研究中發現，將臍帶間充質干細胞移植于自然衰老的圍絕經期SD大鼠14d后，大鼠血清中雌激素、孕激素、血清抑制素、AMH均明顯上升，并且大鼠卵巢數目增多，有效改善圍絕經期大鼠的卵巢功能。2011年王波的骨髓間充質干細胞在大鼠圍絕經期綜合征治療中的應用研究中發現，將骨髓間充質干細胞(mesenchymal stem cells，MSCs)與雌激素分別治療自然衰老的圍絕經期SD大鼠后，治療后1個月及3個月檢測AMH，MSCs組的AMH值明顯均高于空白組，而雌激素組卵巢儲備功能下降。表明MSCs在治療圍絕經期大鼠具有一定的作用。未來將干細胞用于治療MPS，或許能成為MPS更安全有效的治療新方法。干細胞改善卵巢功能的實驗研究中雖有較大的進展，但其能否有效的分布、惡變的檢測、安全的擴張、最佳的細胞來源、應用方法都是未來研究中亟待需要解決的問題。

圍絕經期是女性必經時期，在歐洲國家90%以上圍絕經期婦女經受著MPS癥狀困擾，影響了女性中晚年的生活，其治療方法受到越來越多的人們關注。HRT在臨床療效中最為有效，控制潮熱、月經周期紊亂等癥狀效果顯著，但潛在風險較多，成為許多女性拒絕使用的主要原因。中藥治療雖有一定的效果，但具體原理不清，治療時間及方法上也較為繁瑣，給患者帶來的不便讓中醫治療難以推廣。黑升麻治療MPS在國外曾有較好的推廣，但少數病例出現嚴重肝功能損傷，不易預防。以上的多種治療方案，雖都有一定的療效，但方案都存在弊端，醫生及患者都渴望尋求更好的治療方案，干細胞治療MPS也許是新的治療方向，在干細胞應用于改善卵巢功能的基礎實驗研究上有較大的突破，多項研究發現干細胞可以到達大鼠卵巢，增加卵泡數目及成熟卵泡增多、FSH降低、雌激素增多等證據表明，干細胞能有效改善動物卵巢儲備功能，為臨床治療MPS探出一條新的思路，但其具體機理尚未清晰，成為將來應用于人體治療一大瓶頸，目前仍需更多的實驗研究來進一步探討干細胞的機制。

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[專業責任編輯：游 川]

Progress in research on treatment and experiment for menopausal syndrome

SHE Hao-qing, YIN Chun-yan

(The Second People’s Hospital of Guangdong Province, Teaching Hospital of Nanhua University, Guangdong Guangzhou 510000, China)

Female menopause period will last a long time in women’s life, and menopausal symptoms (MPS) often affect women’s normal life and work. The most traditional treatment is hormone replacement therapy (HRT), but there are some controversies on it over many years. Other treatments such as non-hormone drugs, Chinese medicine treatment, plant replacement therapy also have certain therapeutic effect. Experimental study of stem cell treatment of MPS has made some progresses. This article made a further study on the progress of treatments described above.

perimenopausal period; hormone replacement therapy (HRT); traditional Chinese medicine treatment; stem cells

2016-12-30

佘昊清(1988-)，女，在讀碩士研究生，主要從事婦科內分泌研究。

尹春艷，主任醫師。

10.3969/j.issn.1673-5293.2016.12.040

R711

A

1673-5293(2016)12-1549-03