貝伐珠單抗研究現狀及臨床應用

關錄凡，李鄭武，袁淑杰，高晶哈藥集團技術中心

貝伐珠單抗研究現狀及臨床應用

關錄凡，李鄭武，袁淑杰，高晶哈藥集團技術中心

貝伐珠單抗全稱為重組人源化抗血管內皮生長因子(VEGF)單克隆抗體，該抗體能夠降低血管內皮生長因子(VEGF)的活性并可以減少血管的生成，進而對腫瘤細胞的繁殖進行控制。目前，該單抗主要適應癥為結直腸癌，卵巢癌以及肺癌等。

貝伐珠單抗；單克隆抗體；血管生成

貝伐珠單抗是一種重組的人類單克隆ⅠgG1抗體，通過抑制人類血管內皮生長因子的生物學活性而起作用。也就是說貝伐珠單抗可結合ⅤEGF并防止其與內皮細胞表面的受體(Flt-1和KDR)結合，達到對ⅤEGF控制的作用，可以控制血管滲透能力和內皮細胞活躍程度等，使得病灶處的血管生長得以控制。和化療藥物單獨給藥相比較，其與化療藥物共同用藥能夠取得更好的抗癌效果，據研究很有可能與貝伐珠單抗能夠使得腫瘤內部壓力降低，增加化療藥物的內滲能力。

1.作用機制

貝伐珠單抗作為一種重組人單克隆抗體，是目前被研究最多的抗血管生成藥物，其作用機制是通過與ⅤEGF結合，從而阻止ⅤEGF與其自然受體ⅤEGFR結合，抑制血管內皮細胞增殖和活化，從而發揮抗血管生成和抗腫瘤作用。此外，根據學者們的研究結果表明，抑制ⅤEGF將重啟促血管生成和抗血管形成的平衡，導致扭曲異常的腫瘤組織結構、功能及其微環境和脈管系統趨于正常化，從而促進化療藥物的吸收，并減少腫瘤轉移的機會[1]。

2.貝伐珠單抗臨床治療癌癥

2.1 非小細胞肺癌

非小細胞肺癌約占肺癌總數的80-85%，是最為常見的肺癌。近數十年肺癌的發病率和死亡率有明顯增高的趨勢，在癌癥中排名都是第一，約占全部惡性腫瘤的19%，男女患病率為2.3: 1。目前中國肺癌死亡率為40.57∕10萬。在城鎮地區，每死亡4人，即有1人死于癌癥。而在因癌癥死去的每3至4人中，即有1人是肺癌。肺癌在近十年中治療效果沒有顯著提高，總治愈率為10%左右，其主要原因是肺癌生物學特性十分復雜，惡性程度高，80%肺癌患者在確診時已屬晚期。貝伐珠單抗是首個被證實與化療聯用可延長晚期非鱗非小細胞肺癌（NSCLC）患者生存期的血管生成抑制劑。根據大規模臨床實驗的研究數據表明，歐洲食品藥品管理局（EMA）批準了貝伐珠單抗聯合鉑類為基礎的化療用于治療不能切除、晚期、轉移性或復發性非鱗NSCLC患者的一線治療[2]。

2.2 結直腸癌

2008年結直腸癌在全球按死亡率在癌癥中排名第4，位于肺癌、胃癌和肝癌之后。發達國家比發展中國家發病率高，全球發病率相差10倍，高發在澳大利亞、新西蘭、歐洲和美國，低發在非洲和中南亞。近年來，化療聯合抗血管生成治療的應用，使轉移性結直腸癌（mCRC）患者的死亡率顯著降低。多項Ⅱ∕Ⅲ期臨床研究均顯示，貝伐珠單抗聯合化療，可顯著提高治療效果。馬寧[3]等研究表明，化療聯合貝伐珠單抗治療能夠改善患者病理學應答和CLMs的壞死程度,且不會增加肝臟毒性反應。

2.3 治療卵巢癌

上皮性卵巢癌在婦科領域較為常見，部分上皮性卵巢癌患者均在癌癥晚期被確診。現今,卵巢癌所采用的治療方案基本是手術和化療。由于盆腹腔手術技巧的不斷提高,卵巢癌患者的5年生存率已有改善,但多數患者最終仍死于卵巢癌。NCCN指南基于這些研究數據推薦，貝伐珠單抗聯合化療，可作為初診晚期卵巢癌的標準治療方案[4]。歐洲腫瘤內科學會（ESMO）指南也推薦貝伐珠單抗用于預后不良的晚期卵巢癌患者。

2.4 其他癌癥

貝伐珠單抗由于其特殊的作用機制，其也可以進行轉移性乳腺癌的治療。據相關臨床實驗結果表明，能夠延長患者的無進展生存期，但由于FDA不認為有充足的研究結果表明其對乳腺癌的治療風險較低，因此沒有批準該適應癥的治療[5]。

貝伐珠單抗還可以用于治療轉移性腎細胞癌，根據臨床研究結果表明，其對腎細胞癌的治療具有一定效果，因此已被FDA批準該適應癥。該單抗對于部分黑色素瘤的治療也已經開展臨床實驗，治療效果有待數據證實。

3.貝伐珠單抗與同類產品比較

貝伐珠單抗是FDA第一個批準上市的血管再生抑制劑，針對腫瘤生長的潛在原因抑制血管內皮生長因子（ⅤEGF）蛋白。用法方便：每2-3周30-90分鐘的靜脈滴注，且耐受性較好。

貝伐珠單抗是擁有最多臨床數據的抗癌藥物之一：對30個適應癥開展了450多個臨床試驗，約4萬患者參加。獲批的癌癥適應癥范圍寬：轉移性結直腸癌（mCRC）、非小細胞肺癌(NSCLC)、腎細胞癌（RCC）和膠質母細胞瘤（GBM）等[6-8]。

小結

綜上，貝伐珠單抗對于不同的腫瘤治療均有較好的治療效果，是對腫瘤治療的較好選擇之一，臨床應用過程中可以綜合考慮患者情況予以使用，使得患者達到最佳治療效果。

[1]吳志勇,吳倩,孫德聰,等.貝伐珠單抗的療效預測研究現狀[J].現代生物醫學進展,2014,14(23):4570-4573.

[2]劉維,靳永妮,南菁,等.1例貝伐珠單抗致嚴重性皮膚過敏反應的護理[J].當代護士旬刊,2015(3):151-152.

[3]馬寧,王朝杰,周云.化療聯合貝伐珠單抗治療結直腸癌肝轉移的臨床觀察[J].中國藥房,2015,26(35):4995-4997.

[4]韋惠章,潘嘉問,薛協持,等.貝伐珠單抗聯合熱灌注化療方案治療晚期卵巢癌的近遠期效果及其對ⅤEGF、HDGF和MⅠF表達水平的影響[J].中國醫藥導報,2016,13(8):25-28.

[5]蔡銳剛,姚舒洋,徐兵河.貝伐珠單抗聯合紫杉類藥物一線治療局部復發或轉移性乳腺癌患者的安全性及療效[J].中國腫瘤, 2014,23(3):253-256.

[6]周振興,宋軍民,陳姬華,等.貝伐珠單抗在腫瘤治療中的應用研究進展[J].藥學進展,2015(7):525-532.

[7]張敏,李佳,俞德超.單克隆抗體藥物在腫瘤治療中的研究進展[J].實用腫瘤雜志,2015,30(6):495-500.

[8]房良華(綜述).貝伐珠單抗臨床應用進展[J].國際腫瘤學雜志,2010,37(11):838-841.

關錄凡（1983），男，遼寧省沈陽市人，碩士研究生，工程師，作者單位：哈藥集團技術中心，研究方向：基因工程藥物。