中西藥聯合應用研究現狀分析

宋如，徐德生

（1．上海中醫藥大學附屬曙光醫院，上海 200021；2．江蘇省蘇州市中醫醫院，江蘇 蘇州 215009）

中西藥聯合應用研究現狀分析

宋如1，2，徐德生1

（1．上海中醫藥大學附屬曙光醫院，上海 200021；2．江蘇省蘇州市中醫醫院，江蘇 蘇州 215009）

中西藥聯用在臨床非常普遍，聯用時往往會產生藥物相互作用，影響治療結局，聯用不當還可能增加藥品不良反應的發生。根據相關文獻，分別從藥物相互作用機制的體內外研究、臨床病例研究和不良反應監測等方面對中西藥聯用研究現狀進行闡述和分析，旨在為臨床合理選擇中西藥聯用和開展中西藥聯用藥物警戒提供參考。

中西藥聯用；藥物相互作用；藥品不良反應；臨床研究；藥物警戒

中草藥在國內臨床的使用非常普遍，同時在世界范圍內作為補充或替代藥物的應用也越來越廣泛[1－2]。在其使用過程中，不可避免地面臨與西藥聯合應用的問題。合理的中西藥物聯用能夠起到增效減毒的效果，但中藥成分復雜，若聯用不恰當則不僅可能影響治療的效果，還會增加不良反應的發生[3]。因此，中西藥聯用的安全性引起了廣泛關注，醫藥人員應及時掌握中西藥聯用的相互作用機制及臨床配伍禁忌，對提高醫療質量、安全用藥極為重要。在此擬從體內外試驗、臨床研究及不良反應監測等方面，對目前中西藥聯用的研究進展進行闡述，分析臨床應用中存在的問題，為臨床中西藥合理聯用提供參考。

1 相互作用機制研究

1．1 藥代動力學研究

隨著液相色譜／質譜（LC／MS）、指紋圖譜等先進技術的應用，中藥的成分越來越明確，中藥中含有的有機酸類、麻黃堿類、氰苷酸類、金屬離子、鞣質類等成分，可從理化、藥動、藥效等多方面對西藥產生影響[4]。目前，對中西藥相互作用的研究主要基于藥代動力學研究[5]。中西藥聯用可調節藥物代謝酶和轉運體的表達和功能，從而產生相互作用，影響藥物的吸收、分布、代謝和排泄過程，并可能導致嚴重的毒副作用或治療失敗。

影響吸收：中西藥聯用后，可生成絡合物或復合物，改變藥物溶解度，或通過改變胃腸道酸堿度、腸道菌群，以及胃腸蠕動影響聯用藥物的吸收。小柴胡湯與甲苯磺丁脲合用時，前者在同服早期可加快甲苯磺丁脲的吸收，顯著提高胃內pH，但不影響甲苯磺丁脲的胃內溶解度和藥時曲線下面積(AUC)。小柴胡湯通過抑制胃排空功能來升高甲苯磺丁脲口服后的血藥濃度[6]。

影響分布：藥物與血漿蛋白結合的能力是影響藥物分布的重要因素之一，聯合用藥時可能產生競爭性結合，導致某些藥物效應減弱，不良反應增強。銀杏葉與地高辛合用可促進主動脈內皮細胞內Ca2＋水平，使地高辛的游離血藥濃度明顯升高，易中毒。

影響代謝：許多中草藥和西藥都是CYP450的底物、抑制劑或誘導劑，聯用時易發生CYP450酶介導的相互作用。白花蛇舌草、黨參提取物、熟地黃和黃芪抑制CYP3A4的研究結果顯示，白花蛇舌草和熟地黃可顯著誘導PXR介導的CYP3A4（P＜0．001）；白花蛇舌草還顯著誘導CYP3A4的mRNA水平（P＜0．001在250 mg／mL）[7]。尼群地平口服生物利用度不足10%，與水飛薊賓聯用，后者可抑制多種CYP酶和P－糖蛋白(P－gp)，增加尼群地平的 AUC0－t和峰濃度(Cmax)[8]?；⒄扰c卡馬西平聯用，虎杖代謝物可通過抑制CYP3A和多藥耐藥相關蛋白2(MRP2)顯著增加卡馬西平及其代謝產物的 AUC0－t，而代謝產物生成率降低；組織分析表明，卡馬西平及其代謝產物在腦、肝、腎中的濃度顯著增加，從而增加了其應用的系統性風險[9]。中成藥方面，劉麗雅等[10]考察了消癌平注射液等4種抗腫瘤中藥注射劑對人肝微粒體中CYP450酶7種亞型的體外抑制作用，正常劑量下，消癌平注 射 液對人 CYP1A2，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19和 CYP3A4／5，艾迪注射液對人CYP2C8均有明顯抑制作用。徐潔[11]考察了聯合應用艾迪注射液對昂丹司瓊血藥濃度的影響，聯合應用后昂丹司瓊的 Cmax和 AUC0－t顯著降低(P＜0．01)，代謝加快，AUC0－t是給藥前的0．58倍。故臨床兩者合并用藥時，需加大昂丹司瓊用藥量，保證臨床療效。

影響排泄：主要通過影響P－gp及MRP等，改變腎臟和膽汁排泄。Li等[12]研究了50個主要的草藥成分對P－gp體外和體內的抑制作用以及相關抑制機制。其中，4種成分包括大黃素、18β－甘草次酸（18β－GA）、脫水穿心蓮內酯（DAG）和20（S）－人參皂苷F1[20（S）－GF1]在MDR1－MDCKⅡ和Caco－2細胞中表現出對P－gp顯著的抑制作用（N 50%）。在雄性SD大鼠體內，聯用地高辛和大黃素或18β－甘草次酸，地高辛的 AUC0－t和 Cmax分別增加了約51%和58%。此外，18β－甘草次酸（18β－GA）、脫水穿心蓮內酯（DAG）和20（S）－人參皂苷F1和Rh1在10 μmol／L時顯著抑制CYP3A4／5的活性，而大黃素激活咪達唑侖在人肝微粒體的代謝。甘草能競爭性抑制MRP2，減少甲氨蝶呤的膽汁排泄，同時增加肝臟中谷胱甘肽的濃度[5]。

1．2 藥效學研究

協同作用：中西藥聯用合理，配伍可產生協同作用，增強藥效，減輕不良反應和毒性作用。聯合抑菌試驗表明，萬古霉素聯合大蒜素或川芎嗪抑制耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)的最低抑菌濃度(MIC)分別為（0．78±0．26）μg／mL和（0．46±0．31）μg／mL，均顯著低于萬古霉素單獨使用時的 MIC(P＜0．01)；萬古霉素聯合大蒜素的分級抑菌濃度指數(FICI)為(0．41±0．15)，萬古霉素聯合川芎嗪的FICI為(0．71±0．24)，分別表現為協同作用和相加作用[13]。朱國琴等[14]采用血清藥理學方法研究了珍菊降壓片及組方中中藥部分與西藥部分對ECV－304人臍靜脈內皮細胞中可能與高血壓相關的候選基因表達變化的影響，結果珍菊降壓片中西藥配伍后表現出不同于中藥組、西藥組的作用靶點，可發揮出不同于中藥或化學藥物單獨使用時的作用，二者具有協同作用。

拮抗作用：即兩藥合用的效應小于其分別作用的總和，或出現不良反應甚至中毒反應。中藥麻黃及制劑中的麻黃堿成分屬擬腎上腺素藥，具有興奮α受體、收縮周圍血管、可競爭性阻礙降壓藥(如利血平、降壓靈、胍乙啶等)在組織內的儲存、刺激釋放去甲腎上腺素的作用，進而提高組織內腎上腺能神經介質的濃度，升高收縮壓及舒張壓，聯合應用可產生拮抗作用，減弱藥效[15]。

1．3 配伍穩定性研究

國家食品藥品監督管理總局在《2011年國家藥品不良反應監測年度報告》中已對中藥注射劑合并用藥現象進行過分析，提醒合并用藥可能會加大中藥注射劑的安全風險。但就2013年中藥注射劑不良反應報告數據分析，合并用藥現象并未得到有效緩解。2013年中藥注射劑不良反應／事件報告數量排名前20位的藥品，總體報告涉及合并用藥的占41．0%，嚴重報告涉及合并用藥的占54．1%。國家藥品不良反應監測中心發布的《藥品不良反應信息通報》中清開靈注射劑死亡病例報告分析顯示，81%的患者存在合并用藥情況，8%存在多種藥品混合靜脈滴注的情況；合并用藥品種在1～6種之間，主要為抗菌藥物。雙黃連注射劑死亡病例報告分析顯示，80%的患者有合并用藥，多數合并使用了1～4種注射劑，主要為利巴韋林、青霉素、地塞米松、頭孢曲松、清開靈、頭孢噻肟鈉等。張俊華等[16]對雙黃連注射劑與西藥配伍研究進行了系統評價，共納入60篇文獻，其中試驗研究38篇。所有研究共涉及西藥注射劑53個，并以與β內酰胺類、氨基苷類及喹諾酮類抗生素配伍的研究為多，共發現31個配伍禁忌。肖曉娟等[17]通過穩定性試驗研究發現，清開靈注射液與青霉素、氨芐西林配伍，在 276 nm、324 nm波長處測得的吸收度較單獨的清開靈注射液的吸收度降低，不宜配伍；與頭孢唑林鈉配伍，有黃褐色沉淀生成，且同樣的吸收度降低，不宜配伍。

相關配伍研究還顯示[18]，常用中藥注射劑熱毒寧注射液與甲硝唑配伍液不穩定，魚腥草注射液與更昔洛韋和維生素B1配伍后pH均超過了注射劑允許的范圍。除了慶大霉素注射液、5%／10%葡萄糖注射液外，魚腥草注射液與其他注射液配伍含10 μm微粒數均超過藥典規定，與左氧氟沙星、環丙沙星、慶大霉素、地塞米松和維生素C配伍后，魚腥草素的含量下降均接近甚至超過10%[19]。

2 臨床研究

臨床中西藥聯用較多的是心血管藥物、抗菌藥物和抗癌藥物，并有相關臨床研究報道。Lee等[20]在心臟瓣膜置換患者中進行隨機雙盲交叉試驗，研究華法林和韓國紅參間的相互作用，結果顯示，韓國紅參無增強抗凝血的作用，平均國際標準化比值(INR)因為聯用韓國紅參降低了，但無顯著的統計學意義。林明寶[21]研究了中藥引發過敏反應的危險因素，結果提示聯合用藥與中藥注射劑引發嚴重過敏反應的卡方檢驗具有顯著性差異(P＝0．001)，相對危險度(OR)為1．479，說明聯合用藥是中藥過敏反應的高風險因素；中藥引發過敏反應的高風險聯合用藥藥物為青霉素、維生素C、地塞米松及頭孢類抗生素等。而2013年不良反應／事件報告中，抗感染藥中注射劑比例較總體報告中注射劑比例高出14．5%。Andrew等[22]評估了癌癥患者臨床經常聯用的圣約翰草、水飛薊素、大蒜、人參的體外研究數據與臨床效果的關聯性。體外數據顯示，圣約翰草短期可抑制CYP3A4但長期暴露后則有誘導作用，在臨床研究中圣約翰草聯用咪達唑侖或抗癌藥物（伊立替康和伊馬替尼），結果如預期所示，降低了這些藥物的血漿水平。大蒜在體外對CYP3A4無影響，在臨床研究中大蒜也未影響咪達唑侖和多西他賽的藥代動力學。水飛薊和人參在體外主要表現對CYP3A4的抑制作用，然而在臨床研究中未顯示與咪達唑侖、伊立替康、多西他賽和伊馬替尼的藥代動力學相互作用?？梢?，體外數據作為第1指標用于預測中西藥物聯用的潛在藥代動力學相互作用是有用的。然而，水飛薊和人參在體外和臨床結果之間顯示的差異，表明需要臨床研究進一步確認潛在的相互作用。

此外，Kim等[23]對聯用中草藥引發藥物性肝損傷的可能性進行了回顧性研究，納入892例病例，結果顯示，患病率為0．56%(5／892)，95%的可信區間為0．07%～1．05%，總體而言，肝損傷的臨床癥狀輕微。因此認為，同時使用中草藥是比較安全的。Jeong等[24]對住院期間接受草藥處方的313例（男87例，女226例）患者進行前瞻性研究，探討中西藥聯用引起肝功能不良反應的發生率，結果表明，單用中草藥相對安全，但草藥和西藥同時服用時不良反應的風險可能會增加。

3 不良反應病例報告和藥物警戒

3．1 中草藥單藥及中成藥與西藥聯用

莊潔等[25]匯總了國內中西物聯用致不良反應病例報告，主要涉及中藥、中成藥與心血管系統西藥、抗菌藥物、抗炎鎮痛藥物等的聯用，包括常見的中藥人參、蟾酥、北五加皮、龍骨等，中成藥麝香保心丸、六神丸等，中西藥注射劑聯用不良事件的報道更多見。國外報道的主要是補充或替代藥物，包括檳榔子、葡萄柚、銀杏等[7]。但由于中藥名稱不統一、植物來源不同、加工不規范等原因，在其應用及不良反應上報過程中存在許多問題，因此需建立標準化中藥庫，以規范其應用并利于其不良反應的收集。而更為嚴重的問題還在于，僅有不到40%的患者會把服用中草藥的情況告訴醫生；很多醫生尚未意識到中草藥－西藥相互作用的潛在風險[26]。中成藥不良反應上報系統已建立但并不斷完善[27]，國家藥品不良反應監測中心收到的藥品不良反應報告有15%～20%涉及中成藥，尤其是中藥注射劑。藥物安全性監測和風險管理模型尚在探索中，中成藥的自發呈報系統也已有研究[28]。但確定為中西藥物聯用的不良反應呈報較少，因其影響因素較多。此外有統計結果顯示，目前的藥品不良反應報告存在一定的漏報率，報告質量也需要提高[29]，因此需要新的監測及預警方式作為補充。

3．2 含西藥成分的中成藥

2004年1月1日至2010年4月30日，國家藥品不良反應監測中心病例報告數據庫中有關維C銀翹片的病例報告數共計1 885例，不良反應／事件主要累及中樞及外周神經系統、消化系統、皮膚及其附件等，其中嚴重病例報告共計48例，占所有報告的2．55%，無死亡報告。而使用感冒通引起的可疑藥品不良反應病例主要有上消化道出血、血尿、過敏反應等，其中血尿219例，上消化道出血9例，急性腎功能衰竭6例，死亡2例。2013年國家藥品不良反應監測年度報告中，中成藥口服制劑不良反應／事件報告排名第1位的鼻炎康片也是含化學藥成分的中成藥品種。引起不良反應的主要原因是重復用藥，一些醫生及社會藥店對其包含西藥的情況不了解，同時說明書中對西藥成分和劑量表述不明也是原因之一[30－31]，均可通過提前預警減少發生的。

3．3 中藥復方

Cho等[32]研究了華法林與草藥的相互作用，82種中藥材用于27例患者，確定了華法林和部分中藥處方之間潛在的相互作用，應用mDIP標準評估有5%發病率，應用WHO－UMC標準評估則有10%發病率，因此提出在華法林與中草藥聯用時應監測凝血酶原時間(PT)／INR，并鼓勵和教育患者報告不良事件。目前，中藥復方不良反應的病例報道仍較少，復方成分復雜往往難以判斷相關性，且不良反應可能與其煎煮、服用等過程有關，其不良反應的推斷依據是否與單藥一致，還缺乏相關證據。因此，尚未建立相應的不良反應監測，也使這一部分中西藥聯用的安全性存在更多隱患。

4 展望

目前，對中西藥聯用的研究方法包括體內外研究、人體試驗和病例報告等，但這些研究方法均存在局限性。尤其是體外及動物試驗，與臨床相關性較差，部分推斷需要進一步通過臨床試驗驗證。而國內中西藥聯用安全性研究的臨床報道相對較少，今后可采用藥物流行病學研究方法，進一步積極探索和評估臨床中西藥聯用實際的風險效益。

目前，從研究結果來看，細胞色素P450和胃腸道P－gp是中西藥聯用時相互作用最主要的影響途徑，同時也是藥物代謝排泄的主要途徑，兩者的抑制劑和誘導

劑均會引起藥代動力學的改變。臨床中西藥聯用時，應掌握其代謝機制并積極運用于臨床實踐中，充分考慮聯用對藥物活性、劑量等多方面的影響，保證用藥安全、有效，必要時可進行藥物監測。目前，相關的基礎研究已有較大進展，但對于研究結果缺乏系統性的整理和評價，使得臨床掌握和運用均存在一定困難。對此，甄亞欽等[33]參照2005年Van Roon等建立的以證據等級為基礎的結構化評估程序體系，構建了對草藥－西藥相互作用進行臨床風險評估的證據等級標準，在臨床使用中值得借鑒，以促進臨床真正得益于目前的研究。

提高醫生和藥師對中西藥聯用的安全意識，應鼓勵醫生和患者主動上報中西藥聯用不良反應。同時，現代計算機技術發展迅速，可運用計算機建立中西藥物聯合應用的藥物警戒相關數據庫，利用數據挖掘[34]、不良反應自發呈報系統等新方法對中西藥聯用情況進行監測和預警，并提供相應的應急處理方案，將中西藥聯用的風險降至最低。

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Research Status of Traditional Chinese M edicine Combined with Western M edicine

Song Rujun1,2,Xu Desheng1
(1．Shuguang Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine,Shanghai,China 200021; 2．Suzhou Hospital of Traditional Chinese Medicine,Suzhou,Jiangsu,China 215009)

Traditional Chinese Medicine combined with western medicine had been widely used in clinical,and could cause herb－drug interaction,which may influence treatment outcome．And if the combined application was in an improper way,it may even increase the incidence of adverse reactions．Based on the relevant literature,respectively,the article was to review and analyze the researches of herb－drug interaction mechanism in vivo and vitro,clinical case studies and monitoring of adverse reactions associated with combined medication．Aimed to provide the reference for clinical rational selection and conduct pharmacovigilance of herbs combined with conventional drugs．

Traditional Chinese Medicine combined with western medicine;herb－drug interacion;adverse drug reactions;clinical studies; pharmacovigilance

R969．2

A

1006－4931(2016)01－0001－05

2015－07－05)