腦缺血再灌注損傷的中西醫(yī)治療研究進展

湯軼波，孔　冉，白　雪，趙玉青，王永炎，劉振權

·綜述與進展·

腦缺血再灌注損傷的中西醫(yī)治療研究進展

湯軼波1，孔冉2，白雪2，趙玉青2，王永炎3，劉振權4

1.北京中醫(yī)藥大學基礎醫(yī)學院(北京100029)；2北京中醫(yī)藥大學碩士生；3.中國中醫(yī)科學院；4.北京中醫(yī)藥大學

摘要：腦缺血再灌注損傷是一個復雜的病理生理過程，其發(fā)生機制也尚未完全闡明，是臨床上常見并棘手的難題。目前西藥對腦缺血再灌注損傷主要著眼于清除自由基、改善腦血管功能、神經(jīng)保護等。近年來對中醫(yī)藥研究的逐步深入，中醫(yī)藥在治療腦缺血再灌注損傷方面取得了很大的研究進展。本研究就近幾年對腦缺血再灌注損傷的中西醫(yī)治療研究進展做一簡要的綜述。

關鍵詞：中風；腦缺血-再灌注損傷；神經(jīng)保護；腦血管功能；補陽還五湯；葛根素

近年來，腦血管病的發(fā)病率逐年上升，而其中缺血性中風的發(fā)病率及致死致殘率更是居高不下。缺血性中風的病理變化復雜，中風發(fā)生后，相應腦部失去血供或血供不良，致大量神經(jīng)元死亡，最終出現(xiàn)肢體的功能失常，甚至引起死亡。雖然近年來對缺血中風的級聯(lián)反應取得了大量的研究成果，臨床上也提出了在中風發(fā)病3 h的黃金時間窗內(nèi)積極溶栓，實現(xiàn)缺血區(qū)的再灌注，以盡可能保留患區(qū)的神經(jīng)功能[1]，但臨床效果還是較預期有差距，甚至有些情況下，溶栓反而進一步加重了由于缺血造成的神經(jīng)功能和結構損傷，即腦缺血再灌注損傷(cerebral ischemia-reperfusion injury，CIRI)。

CIRI是一個復雜的病理生理過程，其發(fā)生機制也尚未完全闡明，目前普遍認為自由基損傷、興奮性氨基酸毒性、細胞內(nèi)鈣超載，及各種因素誘導的神經(jīng)細胞的凋亡都是造成CIRI不可或缺的因素[2]。由于 CIRI已成為臨床上常見并棘手的難題，本研究就近幾年來對腦 CIRI的中西醫(yī)治療研究進展做一簡要的綜述。

1西藥治療

目前西藥對CIRI主要著眼于清除自由基、改善腦血管功能、神經(jīng)保護等方面，代表性的藥物有依達拉奉(Edaravone)、尼莫地平、胞二磷膽堿等。

1.1依達拉奉由日本首家研發(fā)并上市的一種強效的自由基清除劑及抗氧化劑。依達拉奉對清除包括羥自由基在內(nèi)的多種活性氧家族成員具有良好的效果，以及強大的抗氧化活性，能抑制脂質(zhì)過氧化反應[3]，臨床上用于急性腦缺血疾病取得了良好的效果[4]。動物研究發(fā)現(xiàn)，依達拉奉對腦缺血后引發(fā)的遲發(fā)性神經(jīng)元細胞死亡具有很好的保護作用[5]。臨床研究也發(fā)現(xiàn)，依達拉奉對腦缺血后誘發(fā)的神經(jīng)功能的缺失及腦水腫具有很好的保護作用[6-7]，對急性缺血性中風病人的改善預后方面也有很好的效果[8]。實驗研究發(fā)現(xiàn)，依達拉奉可以提高星形膠質(zhì)細胞在缺氧-復灌以后神經(jīng)營養(yǎng)因子(nerve growth factor，NGF)的表達[9]。依達拉奉對缺血再灌注損傷大鼠的皮層腦細胞具有明顯的保護作用，可以抑制Caspase-3表達[10]。通過抑制水通道蛋白4(Aquaporin-4，AQP4)的表達而減輕CIRI后繼發(fā)的腦水腫[11]。這些都對依達拉奉的作用機制提供了更多有價值的補充。但依達拉奉價格昂貴，限制了它在臨床上的廣泛應用。

1.2尼莫地平尼莫地平是一種1，4二氫吡啶類鈣通道拮抗劑。由于在適宜劑量下可以選擇性的擴張腦血管而不會產(chǎn)生盜血現(xiàn)象，并對外周血管幾乎沒有明顯作用，尼莫地平被廣泛認為治療腦血管缺血性疾病具有良好療效。特別在對蛛網(wǎng)膜下腔出血引發(fā)的腦血管痙攣的防治中，尼莫地平作用斐然[12]。研究發(fā)現(xiàn)，在腦缺血早期，尼莫地平可以提高大腦的能量代謝[13]。在大鼠可逆性的局灶性腦缺血模型中，在再灌注期間動脈內(nèi)給藥尼莫地平，腦梗死灶的體積有明顯的減少[14]。缺血發(fā)生后給予尼莫地平可以減輕興奮性毒性、改善神經(jīng)行為學[15]。有研究發(fā)現(xiàn)，尼莫地平可能通過抑制NF-κB和Caspase-3的蛋白表達，對缺血再灌注損傷起到保護作用[16]。在一個聯(lián)合應用尼莫地平以及細胞膜保護劑胞二磷膽堿的研究中發(fā)現(xiàn)，實驗大鼠的梗死灶體積及細胞凋亡明顯減少，而Bcl-2的表達則有上調(diào)[17]。但尼莫地平的使用也有一定的局限性，在繼發(fā)性腦水腫或顱內(nèi)壓增高者，尼莫地平的使用需慎重。

1.3胞二磷膽堿胞二磷膽堿是一種細胞膜穩(wěn)定劑，可以維護細胞膜的功能并減輕血腦屏障的損傷[18]，減輕脂質(zhì)過氧化[19]。胞二磷膽堿可以通過抑制線粒體通透性轉(zhuǎn)換對心肌的缺血再灌注損傷起到保護作用[20]。低溫療法聯(lián)合應用胞二磷膽堿對抗腦缺血大鼠神經(jīng)細胞凋亡療效斐然[21]。整體實驗研究發(fā)現(xiàn)，胞二磷膽堿預處理對大鼠脊髓缺血再灌注損傷有明顯的保護作用，可改善大鼠的神經(jīng)行為學，其機制可能與上調(diào)Bcl-2蛋白，下調(diào)Bax、Caspase-9蛋白表達，減輕神經(jīng)元凋亡有關[22]。離體實驗研究發(fā)現(xiàn)，胞二磷膽堿對海馬神經(jīng)元缺糖缺氧再灌注損傷有明顯的保護作用，其機制可能與改善神經(jīng)元GSH含量、GPx活性及減少凋亡有關[23]。

以上三種西藥都是臨床上治療缺血再灌注損傷較具代表性的藥物。事實上，單一藥物從機制上都具有良好的腦保護作用，動物實驗也從多方面證明其確切的有效性，但臨床效果往往低于預期。究其原因：一方面，可能臨床實際不等同于動物實驗，人的生理結構以及疾病的級聯(lián)反應更為復雜；另一方面，可能藥物的作用機制還有待于深層次的研究。臨床上，往往聯(lián)合運用兩種或三種以上的藥物效果更為理想。動物研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合運用依達拉奉與尼莫地平對降低缺血再灌注后腦組織NO含量和減少神經(jīng)細胞凋亡的腦保護作用要優(yōu)于單用其中任一種[24]； 臨床研究也發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合運用依達拉奉和胞二磷膽堿可以有效減少急性腦梗死病人自由基，保護神經(jīng)元，改善病情及預后，更有利于神經(jīng)功能、日常生活能力及運動功能的恢復[25]。聯(lián)合運用胞二磷膽堿和尼莫地平對急性腦梗死療效明確，且效果優(yōu)于單用[26]。因此，合理優(yōu)化的使用藥物還需進一步深入的研究。

隨著人們對中醫(yī)藥研究的逐步深入，中醫(yī)藥在治療腦血管病方面取得了大量的研究進展，中醫(yī)藥防治腦血管病方面的成效越來越得到重視。現(xiàn)就近幾年中醫(yī)藥在治療腦缺血再灌注損傷方面取得的成果簡要分析如下。

2中醫(yī)藥治療

2.1葛根素葛根素是從中藥葛根中提取的有效組分，在治療包括心腦血管疾病在內(nèi)的多種疾病都效果顯著。葛根素配合中醫(yī)辨證治療短暫性腦缺血發(fā)作具有滿意的臨床療效[27]。在動物實驗中研究葛根素發(fā)揮效應的機制發(fā)現(xiàn)，在大腦中動脈栓塞造成的局灶性腦缺血再灌注大鼠模型中，100 mg/kg的葛根素可以通過抑制炎癥反應，降低TLR4、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的表達，起到腦保護作用[28]。相似的研究發(fā)現(xiàn)，葛根素可以通過活化膽堿能抗炎通路，部分對抗大腦缺血再灌注損傷后的炎癥反應[29]。在急性脊髓缺血再灌注損傷中，葛根素可以通過抑制Cdk5和p25活性而減輕脊髓損傷，改善運動功能[30]。也有研究者發(fā)現(xiàn)，葛根素可以減輕腦缺血再灌注損傷，并能激活促紅細胞生成素活性[31]。

2.2三七總皂苷(PNS)三七總皂苷是三七的主要活性成分。PNS具有活血化瘀，擴張冠脈，降低血黏度，抗血小板聚集，改善微循環(huán)的作用[32]。PNS能顯著改善缺血再灌注損傷大鼠的神經(jīng)行為學癥狀，上調(diào)血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的表達[33]，也能促進轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)的表達[34]；離體實驗中發(fā)現(xiàn)，PNS可以降低缺氧缺糖/再灌注損傷SH-SY5Y細胞的NgR1、ROCK2的表達，促進軸突的生長和重塑[35]。三七制劑如血塞通注射液已在臨床上廣泛使用，取得了比較理想的臨床效果[36]。

2.3川芎嗪川芎嗪是中藥川芎的有效成分之一。川芎具有活血化瘀的功效。研究發(fā)現(xiàn)，川芎嗪對缺血再灌注損傷具有確切的保護作用，能改善神經(jīng)行為學評分、減少腦梗死體積、下調(diào)CRP78及Caspase12的表達，抑制神經(jīng)細胞凋亡[37]；并能抑制TLR4/NF-κB信號通路，減少炎癥因子的產(chǎn)生[38]。川芎嗪與葛根素配伍使用，在大鼠腦缺血再灌注后，能明顯降低神經(jīng)行為功能評分，提高超氧化物歧化酶(SOD)的水平，并能明顯降低丙二醛(MDA)和NO的含量[39]。臨床研究上，川芎嗪注射液可以升高體內(nèi)抗氧化酶水平起到一定的腦保護作用[40]。利用依達拉奉聯(lián)合川芎嗪治療急性腦梗死，取得了不錯的療效[41]。

2.4黃芪黃芪為豆科植物膜莢黃芪或蒙古黃芪的干燥根，是一味歷史悠久，臨床應用廣泛的補氣類中藥[42]。黃芪的化學成分復雜，包含有黃酮類、黃芪總苷等成分，在多個系統(tǒng)，尤其是心血管系統(tǒng)方面發(fā)揮了很好的療效。對其藥理機制的研究發(fā)現(xiàn)，黃芪多糖預處理在大鼠腦缺血再灌注損傷中，可以減輕腦組織形態(tài)學損傷、下調(diào)Bax蛋白的表達，具有神經(jīng)保護作用[42]。由黃芪有效成分提取生產(chǎn)的黃芪注射液，在動物實驗中也得到了相似的結果，可以改善腦缺血再灌注損傷后神經(jīng)功能評分，減輕腦梗死體積，減少神經(jīng)細胞凋亡[43]。

2.5補陽還五湯補陽還五湯出自清代名醫(yī)王清任的《醫(yī)林改錯》，有補氣、活血、通絡的作用，對神經(jīng)組織作用顯著[44]。作為一個經(jīng)驗方，補陽還五湯在臨床上取得了較好的效果。近年來，對補陽還五湯的研究逐漸增多和深入，從分子生物學的理論上證實了補陽還五湯對腦缺血再灌注損傷的療效機制。對大鼠全腦缺血再灌注模型的研究發(fā)現(xiàn)，補陽還五湯可預防缺血再灌注引起的GluR2表達減少[45]。譚文聰?shù)萚46]研究發(fā)現(xiàn)，補陽還五湯對大鼠全腦缺血再灌注損傷具有保護作用，能上調(diào)血清和腦組織中SOD，降低MDA，并顯著降低腦組織含水量。在大鼠局灶性腦缺血再灌注模型的研究中也得到了類似結論，補陽還五湯能有效改善缺血區(qū)病理變化[47]，并且可顯著提高損傷大鼠SOD、GST、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-PX)活性，明顯抑制MDA的生成，說明抗氧化作用是其發(fā)揮腦保護作用的可能機制[48]。

2.6針灸針灸可以通過刺激人體相關腧穴，激發(fā)經(jīng)絡之氣，協(xié)調(diào)陰陽，啟動機體自身內(nèi)在的整體調(diào)節(jié)能力，從而達到防病保健的目的[49]。近年來，針灸在防治缺血性中風方面取得了良好的療效而備受關注。研究發(fā)現(xiàn)，電針針刺“神庭”、“百會”可以降低腦缺血再灌注大鼠的腦梗死體積，并改善認知功能[50]。針刺上焦穴、中焦穴、下焦穴可降低缺血腦組織中NF-κB信號介導的促炎細胞因子TNF-α的釋放，減輕炎癥反應，減少腦損害[51]；針刺百會、足三里可以提高腦缺血再灌注大鼠的血清SOD水平，降低MDA水平，提示針刺可能具有干預氧化應激和脂質(zhì)過氧化的功能[52]。臨床研究也發(fā)現(xiàn)，早期介入采用針刺取穴內(nèi)關、人中、三陰交、風池、極泉等，合用溶栓療法治療急性腦梗死，相較單純?nèi)芩ㄖ委熃M，能改善病人腦的氧代謝和腦血流供應，改善腦電活動，抑制細胞凋亡及炎癥反應[53]。對針刺治療缺血再灌注損傷的機制，有研究者總結認為[49]：針刺具有降低興奮性氨基酸含量，調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)水平；良性調(diào)節(jié)保護性NO與毒性NO的含量；拮抗鈣超載和自由基損傷，提高抗氧化系統(tǒng)活性；減少神經(jīng)細胞凋亡，抑制炎癥反應，并誘導保護性基因的表達，如HSP70蛋白表達的增強。

3小結

大腦缺血再灌注損傷病機復雜，對其確切的治療方法也尚處于探索的階段。合理的中西醫(yī)結合無疑能為該疾病的治療另辟蹊徑，具有廣闊的前景。

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(本文編輯王雅潔)

通訊作者：劉振權，E-mail：lzgbzy@sina.com

中圖分類號：R743.3R255.2

文獻標識碼：A

doi：10.3969/j.issn.1672-1349.2016.10.014

文章編號：1672-1349(2016)10-1100-04

(收稿日期：2015-07-04)

資金項目：國家自然科學基金資助項目(No.81373780)；北京市青年骨干個人項目(No.2014000020124G114)；北京中醫(yī)藥大學自主選題項目(No.2013-JYBZZ-JS-120)