紅曲藥學評價研究進展

周香珍，林書發，何書華

(海南醫學院附屬醫院 藥學部，海南 海口 570102)

紅曲藥學評價研究進展

周香珍，林書發，何書華*

(海南醫學院附屬醫院 藥學部，海南 海口570102)

筆者通過文獻檢索的方法，查閱了2000年以來國內外關于紅曲藥學評價研究方面的文章，總結了傳統中醫藥對紅曲功能的認識和臨床應用配伍規律、紅曲的現代藥理學和毒理學研究進展以及紅曲制劑的開發應用情況，為紅曲制劑開發和臨床應用提供參考。

紅曲；傳統功能及應用；藥理研究；毒理研究；制劑開發

紅曲為曲霉科真菌紫色紅曲霉MonascuspurpureusWent.菌絲體及孢子經人工培養使菌絲在粳米內部生長，最終整個米粒變為紅色所得的制品[1]。紅曲味甘，性溫，具有活血化瘀、健脾消食之功能，主治產后惡露不凈、瘀滯腹痛、食積飽脹、赤白下痢、跌打損傷等癥。近年來研究發現，紅曲含有他汀類、脂肪酸、甾醇、生物堿、黃酮等多種生物活性物質，具有降血脂、降血壓、降血糖、抗腫瘤、抗炎、預防和治療骨質疏松等廣泛的藥理作用。筆者通過文獻檢索的方法，查閱了2000年以來國內外關于紅曲藥學評價研究方面的文章，對其研究進展進行了綜述，以期為紅曲制劑的開發提供參考，促進紅曲臨床合理應用。

1 紅曲的傳統功能及應用

歷代醫家對紅曲的性味、歸經及功能爭議不大，如《本草綱目》記載[2]：“紅曲，味甘性溫，無毒，凡婦人血氣痛及產后惡露不盡，擂酒飲之良。”《飲膳正要》記載[3]：“紅曲味甘性平，無毒，功能健脾、益氣、溫中。”《神農本草經疏》言[4]：“性能消導，無積滯者勿用，善破血，無瘀血者禁使。”《藥用本草》載[5]：“陰虛胃火盛，無食積瘀滯者不用。”

現認為紅曲味甘，性溫，無毒，歸脾、胃、肝、大腸經，有健脾消食、溫中止痢、活血化瘀等功能。臨床應用中，紅曲使用廣泛，內服外用均可。外用多搗碎后敷于患處，內服時取少許單味煎湯或與他藥配伍使用，也可研末入丸散。其主治多以內科疾病為主，如赤白痢下、胃脘脹滿、飲食積滯、小兒疳積、腹中積血、產后惡露等，也可用于治療瘀血阻滯、跌撲損傷等多種傷科疾病。臨床使用紅曲也有一定的配伍規律，如治療腸鳴泄瀉、赤白下痢常與白頭翁、馬齒莧、防風等藥配伍；治脾胃食積、納谷不馨多與神曲、麥芽、白術等藥同用；治療腹中積血、產后惡露等癥宜與元胡、赤芍等合用；治跌撲損傷、久瘍不愈可與土鱉蟲等藥共調外敷。大多數醫家認為紅曲不適合孕婦、陰虛火旺、無積滯、無瘀血等患者使用[6]。

2 藥理學研究進展

2.1對脂肪代謝的影響

2.1.1降血脂 動物實驗和流行病學調查結果顯示，紅曲具有顯著的降血脂作用。傅建云等[7]研究了紅曲對實驗性高脂血癥大鼠體重及血脂水平的影響，結果發現，1.00g·kg-1體重劑量組能明顯降低高脂血癥大鼠血清膽固醇(TC)含量和血清甘油三酯(TG)含量；0.17、0.33g·kg-1體重劑量組均能明顯增高血清高密度脂蛋白(HDL)含量，三劑量組均能降低大鼠的體重。戴偉等[8]研究發現，紅曲能顯著降低大鼠血清TC、TG和低密度脂蛋白(LDL)水平，且成量效關系。Lee等[9]通過給高脂血癥的倉鼠口服紅曲發現，倉鼠血清TC、TG和LDL水平顯著降低。周大偉[10]探討了紅曲對高脂飲食大鼠血脂的影響，結果發現，紅曲可以降低高脂飲食大鼠的TC水平。陸繼紅[11]給中度血脂水平升高的美國人每天服用2.4g紅曲，8周后發現，血清TC、LDL、TG分別降低16.6%、24.0%和25.2%，HDL升高14.3%。Lin等[12]通過給高脂血癥的患者服用紅曲同樣發現，其可以降低患者的LDL、TG和TC水平。

最早從紅曲中分離得到的降血脂活性成分為MonacolinK，至今已從紅曲菌發酵產物中分離得到MonacolinL、MonacolinJ、MonacolinK、MonacolinM和MonacolinX等11種Monacolin類化合物。該類化合物的結構與體內3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)非常相似，而HMG-CoA是控制體內膽固醇合成速度的關鍵酶，因此Monacolin類化合物可作為HMG-CoA的競爭性抑制劑，有效減少或阻斷內源性膽固醇的合成，其中以MonacolinK的活性最為顯著。MonacolinK有內酯式和酸式兩種結構，天然紅曲中的MonacolinK多為酸式，其空間結構與體內HMG-CoA更為接近，無需水解，直接發揮抑制體內膽固醇合成的作用，其活性較內酯式高約一倍。內酯式MonacolinK(化學合成藥洛伐他汀)需在體內水解成相應的酸式而發揮藥效，由于需要消耗體內的羥基酯酶，長期使用會增加肝腎負擔，常有腹痛、腹瀉、便秘、惡心、嘔吐及消化不良等胃腸道癥狀[13]。葛峰等[14]又從紅曲中分離得到了另一個降血脂活性物質——豆甾醇。紅曲中豆甾醇的含量(13mg·g-1)是洛伐他汀含量(6mg·g-1)的2倍以上，豆甾醇可以競爭性抑制人體對膽固醇的吸收，有效降低血清膽固醇水平，是調節血脂平衡，預防心腦血管疾病的重要活性成分，葛峰認為紅曲中的降血脂活性成分并非只有他汀類物質。

2.1.2治療脂肪肝 王銀葉等觀察了特種紅曲對鵪鶉實驗性脂肪肝的影響，結果表明，特種紅曲可明顯降低其血漿TC、TG和LDL水平，同時降低肝臟TC和TG水平，并可使肝組織的脂變程度明顯減輕，部分動物的肝臟甚至完全恢復正常[15]。鄒廣東等對828例經B超診斷的脂肪肝患者給予血脂康(紅曲提取物制劑)0.6g，每日兩次，治療20周。結果發現，肝功能指標丙氨酸轉氨酶 (ALT)和天冬氨酸轉氨酶(AST)與治療前相比明顯下降，其中687例B超圖像基本恢復正常，且無明顯的不良反應發生，提示紅曲可有效治療脂肪肝[16]。

現認為紅曲治療脂肪肝的機理可能是紅曲中含有的他汀類物質通過抑制膽固醇合成酶，降低血脂和肝脂水平而發揮治療作用；也可能通過調節異常血脂和肝脂的代謝和轉運發揮治療作用[15]。

2.1.3抗肥胖Jeon等[17]研究表明，紅曲提取物通過下調脂肪形成轉錄因子及其他特異性基因表達，影響脂肪細胞的分化，減少體脂肪的積累。Chen等[18]研究表明，紅曲水提取物和乙醇提取物均能抑制脂肪細胞的增殖和分化，紅曲水提取物可以增加成熟脂肪細胞中脂肪的分解，防止體脂肪積累并且改善血脂異常。

2.2降血壓作用

動物實驗表明，紅曲可減少先天性高血壓大鼠(SHR)血壓的升高[19]。有研究表明，紅曲對自發性高血壓大鼠、腎源性高血壓模型大鼠、精氨酸高血壓模型大鼠和鹽性高血壓模型大鼠均有降血壓作用；并認為紅曲的降壓機理很可能與血管緊張素轉換酶(ACE)及一氧化氮合酶(NOS)活性的改變、血漿內皮素(ET)及降鈣素基因相關肽(CGRP)含量的變化有關；認為紅曲對自發性高血壓模型大鼠的降壓機理可能是：紅曲能有效降低肺組織內ACE活性，減少縮血管物質血管緊張素Ⅱ的生成量，可以明顯地提高胸主動脈的NOS活性，釋放出大量的舒張血管活性物質NO，減少血漿中縮血管物質ET的含量，增加血漿中舒血管物質CGRP；認為在腎源性高血壓模型大鼠上，紅曲主要通過抑制肺ACE起到降壓作用，同時也能降低血漿ET，升高血漿CGRP，從而起到降壓作用，可能不影響NO/NOS途徑。在鹽性高血壓模型大鼠(DHR)上，可能主要通過抑制鈉水潴留降低血容量，起到降壓作用[20-23]。

最早認為紅曲中的降壓活性物質為γ-氨基丁酸(GABA)[19]。之后的研究發現，GABA不是紅曲中降壓的主要成分，紅曲中的GABA對于ACE并沒有抑制活性，紅曲的降壓成分可能是多樣的，是多成分、多機制聯合作用的結果[24]。

2.3降血糖

動物實驗表明，紅曲可以降低正常大鼠、鏈脲佐菌素誘發的糖尿病模型大鼠及高果糖餐大鼠的血糖濃度，并認為紅曲的降血糖作用是通過增加胰島素分泌，改善胰島素抵抗來實現的[25]。羅文政等[26]研究也表明，紅曲能降低非酒精性脂肪肝模型大鼠的胰島素抵抗及高胰島素血癥，增加胰島素敏感性。研究發現，兔子服用紅曲0.5h后，血糖降低23%～33%，而在1h后血糖仍比對照組下降19%～29%。臨床數據也表明，血脂康(紅曲提取物制劑)降脂作用療效確切，同時對于非胰島素依賴性糖尿病患者也有確切的療效[19]。

2.4預防和治療骨質疏松

有研究[27-29]通過動物實驗發現，紅曲對去勢大鼠的骨質疏松癥狀有治療作用，能明顯提高去勢大鼠的血清激素水平、骨密度，改善去勢大鼠的骨力學性能，并通過促進骨痂生長、提高成骨細胞指數、促進基質的鈣化、加速骨痂改建等方面促進骨折大鼠的骨折愈合。葉彬等[30]研究發現，紅曲水提物和95%乙醇提取物均能促進大鼠骨形成過程中成骨細胞(ROB)的增殖、分化，且95%乙醇提取物作用效果更顯著。通過成骨細胞體外培養實驗，從細胞和分子水平進一步研究了紅曲抗骨質疏松的機理。結果表明，紅曲通過促進骨形態發生蛋白-2(BMP-2)的分泌，促進骨髓基質細胞向成骨細胞分化、增殖、礦化，從而加速骨形成，達到治療骨質疏松和促進骨折愈合的目的[31-33]。

現認為，紅曲抗骨質疏松的活性物質為紅曲霉發酵所產生的麥角甾醇及他汀類成分[25]，麥角甾醇是脂溶性維生素D2的前體，經紫外線光化學反應生成維生素D2，維生素D2能促進人體對鈣、磷的吸收。近年來，國內外都有文獻報道服用他汀類藥物調脂的同時，可增加患者的骨密度，修復骨的顯微結構，加強骨強度，從而降低骨折的危險。深入研究發現，他汀類藥物是通過抑制HMG-CoA及其下游代謝產物，從而進一步促進BMP-2的表達和活性，達到增強核心編碼因子(Cbfal)的功能和活性的目的。Cbfal能夠在轉錄水平的層面上對骨細胞的分化和特異性基因的表達進行有效地調控，促進骨的形成和礦化，對于骨質疏松癥有一定的療效，并通過降低血清白細胞介素-6(IL-6)的分泌水平對骨吸收產生抑制作用，進一步治療骨質疏松癥[34]。

2.5抗炎

王炎焱等[35]研究發現，紅曲對巴豆油致小鼠耳腫脹、角叉菜膠致大鼠足腫脹和棉球致小鼠腹腔肉芽腫均有顯著的抑制作用。表明紅曲對急性和慢性炎癥均有較強的抗炎作用，抗炎作用和洛伐他汀作用相近，強于布洛芬，而且應用小劑量即可達到較理想的抗炎效果。王炎焱等[36-38]研究還發現，紅曲可顯著減輕膠原誘導性關節炎(CIA)大鼠的關節腫脹程度，降低關節炎評分，減輕關節侵蝕破壞的程度。進一步研究紅曲的抗炎機制表明，紅曲對CIA大鼠滑膜組織中的單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)、趨化因子(RANTES)和腫瘤壞死因子-α(TNF-a)的表達有顯著的抑制作用，并可顯著降低CIA大鼠血清TNF-a、IL-6、IL-8、趨化因子IP-10、MCP-I和RANTES的水平，推測紅曲可能是通過抑制炎癥因子的表達而發揮治療作用。

2.6抗癌

目前已知紅曲中富含多種抗腫瘤活性物質，如MonacolinK、紅曲色素(紅曲橙色素、紅色素、黃色素等)、酶類、多糖等，其能多靶向地防御并治療腫瘤的發生及轉移[19]。研究表明，洛伐他汀及其類似物對胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肝癌、膽管癌、白血病、前列腺癌、直腸癌、膀胱癌及黑色素瘤等多種癌細胞有明顯抑制作用。認為其主要機制包括抑制腫瘤細胞增殖及誘導細胞凋亡、降低腫瘤細胞侵襲與轉移能力、抑制腫瘤血管生成的調控因子、放化療增敏、逆轉耐藥等。紅曲黃色素有選擇性細胞毒活性，能促進人HepG2和A549癌細胞凋亡。紅曲橙色素Monascorubin及Rubropncatin具有活潑的羰基，很容易與氨基起作用，不但可治療胺血癥，而且還可能是優良的防癌物質[39]。丁紅梅[40]研究表明，紅曲多糖對小鼠移植性腫瘤有一定的抑制作用，低劑量即可抑制小鼠肉瘤生長，中、高劑量抑瘤效果明顯，呈良好的量效依賴關系。并認為紅曲多糖是通過提高小鼠的免疫力來抑制腫瘤生長的。

紅曲提取物可明顯抑制結腸癌細胞HCT-116和HT-29增殖，并能促使細胞凋亡，且紅曲提取物中去除洛伐他汀后的部分對結腸癌細胞仍有抑制作用。紅曲對雄激素依賴的前列腺癌細胞LNCaP及雄激素非依賴的前列腺癌細胞LNCaP-AR均有抑制細胞增殖并促進細胞凋亡的作用[25]。楊鐘等[41]發現，血脂康(紅曲提取物制劑)及其與5- 氟尿嘧啶 (5-Fu)注射液聯用后對體外人肝癌細胞HepG2、乳腺癌細胞MCF-7和白血病細胞HL-60均具有顯著抑制作用，血脂康可顯著增強5-FU的抗腫瘤作用。臺灣Ho等[42]發現，口服紅曲提取物顯著抑制syngeneicC57BL/6小鼠中murineLewis肺癌細胞的轉移，并闡明其機理主要是通過降低血液中血管內皮生長因子(VEGF)的水平來實現的。

2.7其他作用

紅曲中的色素和有機酸類成分對芽抱桿菌屬、鏈球菌屬、假單孢菌屬等有抑菌活性[19]。紅曲橙色素Monascorubin及Rubropncatin具有活潑的羰基，很容易與氨基起作用，可治療胺血癥。紅曲所產生的單胺氧化酶阻遏物早就用于對帕金森氏綜合征及其相關的精神病治療。此外紅曲還可以抗氧化、抗疲勞，預防和治療膽結石、前列腺肥大等[43]。

3 紅曲的毒理學研究進展

對紅曲和紅曲色素進行毒性和致變性實驗，結果表明，口服和注射紅曲的小鼠LD50都在安全劑量標準以外，其各項毒性實驗與對照組沒有差異。說明紅曲沒有毒性，沒有致變性，安全性很高[43]。陳冠敏等[44]研究了紅曲黃色素亞慢性毒性，結果表明，紅曲黃色素在一定用量范圍內對機體不存在潛在的毒性作用。杜新芳等[45]研究了紅曲提取物的急性毒性和突變性，結果表明，紅曲醇提物的毒性級別為無毒級，在實驗條件下未發現其有致突變性。

關于紅曲食用安全性的各種論述，焦點在于紅曲產品中是否含有桔霉素(一種真菌毒素，具有腎毒性)，在紅曲霉發酵晚期，易產生次級代謝產物桔霉素，但并非所有的紅曲菌都產桔霉素，且桔霉素的產生與否與生產方式有關。即使產生桔霉素，在不同的培養條件下，產桔霉素的能力也是不同的[41]。

4 紅曲制劑的開發

4.1降脂制劑

目前開發出來的紅曲制劑大多是利用紅曲的降血脂活性而研發出來的降血脂產品。除北大維信生物科技有限公司生產的血脂康片及血脂康膠囊以及云南永安制藥有限公司和成都地奧九泓制藥廠生產的脂必妥片為藥字號產品外，紅曲上市產品絕大多數以保健品為主。主要劑型為膠囊劑和片劑，而且其中大部分為紅曲復配物。代表性產品有[46-47]：1)血脂康膠囊/片是從特制的中藥紅曲中提煉精制而成，其化學成分較為復雜，主要為他汀類、不飽和脂肪酸、多種人體氨基酸、甾醇及小量黃酮類物質。血脂康具有療效確切的降脂作用，對于非胰島素依賴性糖尿病患者也有肯定的療效。血脂康在調脂的同時，可明顯降低冠心病患者體內的炎癥因子水平；2)脂必妥片的主要成分是天然藥物紅曲，化學成分是洛伐他汀、辛伐他汀及其同系物，實驗證明其在降低血脂方面有協同作用，具有顯著降低血清膽固醇及三酰甘油的作用；3)血康膠囊是由紅曲、銀杏葉、丹參組成的復方制劑，具有良好的預防和治療高血脂癥的作用；4)紅曲黃酮片是以紅曲為主要原料，配以大豆異黃酮、山楂、決明子、澤瀉等加工制成。紅曲黃酮片能降低血清膽固醇和三酰甘油水平，其降血脂活性成分可能復合多樣；5)富硒他汀片是我國采用生物技術研制而成的新產品，是洛伐他汀與硒的復合劑。商品名為益脂康片，可以調節血脂，對心腦血管疾病有預防和保健作用。

4.2其他制劑

焦柏忠發明了含菊花、紅曲、決明子、山楂的菊龍飲(中國專利99113192)，是防治心腦血管疾病的降壓減肥飲品。顧家富發明了一種含紫草、紅曲、白芷、杜仲等成分的炎痛平膏(中國專利98101780)，具有軟堅散結、通經活絡、消腫止痛及殺菌抗病毒的作用，用于治療局部軟組織炎痛。葉文才發明了以紅曲及其提取物為主要成分的可用于治療或預防骨質疏松癥及促進兒童骨骼生長的產品(中國專利00112033)。楊孟君以納米紅曲和納米精制壯骨酒清膏等為原料制成了一種納米壯骨制劑藥物(中國專利01102635)；以納米木瓜、納米紅曲等為原料制備成一種納米舒筋活絡制劑藥物(中國專利01102511)；以納米紅曲、納米烏梢蛇、納米草烏等為原料制備成一種納米風濕關節制劑藥物( 中國專利01102148)；以納米當歸、納米羌活、納米紅曲等為原料制備成一種納米國公制劑藥物(中國專利01102168)；以納米大黃、納米紅曲等為原料制備成一種納米大黃化瘀制劑藥物(中國專利01102582)[19]。

5 結語

紅曲作為一味藥食兩用的寶貴傳統中藥，在中國的應用歷史悠久。傳統中醫藥認為，紅曲具有健脾消食、溫中止痢、活血化瘀等功能，主要用于治療赤白痢下、胃脘脹滿、飲食積滯、小兒疳積等消化系統的疾病，腹中積血、產后惡露等婦科疾病以及瘀血阻滯、跌撲損傷等傷科疾病。現代藥理研究表明，紅曲具有調節脂代謝(降血脂、治療脂肪肝、減肥)、降血壓、降血糖、預防和治療骨質疏松、抗炎和抗癌等多種藥理作用。可見現代藥理研究大多只是驗證了紅曲活血化瘀功能的某些方面，對于紅曲健脾消食、溫中止痢功能以及在婦科上的應用還沒有相應的藥理學研究。且目前藥理研究的結果中，除了對其降血脂活性成分和作用機理相對明確以外，其他藥理作用多只是動物實驗得出的結論，少有臨床數據的支持，且對于其作用成分和作用機制的認識也還不夠明確。另外，目前開發上市的紅曲產品，大多只是依據其降血脂單一作用開發出來的降脂產品，沒有針對紅曲綜合作用的產品。綜上可知，我們還應該不斷完善紅曲藥理作用和安全性方面的研究，充分認識和開發紅曲的藥用價值，讓紅曲這一偉大的發明更好地服務于人類的健康事業。

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ResearchProgressinPharmacodynamicsEvaluationRedYeastRice

ZHOUXiangzhen，LINShufa，HEShuhua*

(PharmacydepartmentoftheaffiliatedhospitalofHainanMedicalCollege，Haikou570102，China)

This paper reviewed the research progress in pharmacodynamics evaluations of red yeast rice since2000by the way of literature retrieval，including traditional efficacy and application，pharmacology and toxicology research and formulation development.

Red yeast rice；traditional efficacy and application；pharmacology research；toxicology research；formulation development

10.13313/j.issn.1673-4890.2016.7.028

2015-11-26)

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何書華，副主任中藥師，研究方向：藥事管理與藥物警戒；Tel：(0898)66528647，E-mail：huanvheyuan@sina.com