二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑與心血管系統(tǒng)保護(hù)作用

朱恩波

(延邊大學(xué)附屬醫(yī)院，吉林 延吉133000)

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二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑與心血管系統(tǒng)保護(hù)作用

朱恩波

(延邊大學(xué)附屬醫(yī)院，吉林 延吉133000)

隨著2型糖尿病的治療方法不斷發(fā)展，近期二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑成為新型降糖藥物，目前主要有西格列汀、維格列汀、沙格列汀和阿格列汀等。成為新型藥物的作用機(jī)制取決于它可以起到抑制DPP-4酶活性的作用，DPP-4在生理?xiàng)l件下能分解胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)和葡糖依賴性促胰島素多肽(GIP)[1]。GLP-1由存在于小腸和結(jié)腸粘液中的L細(xì)胞分泌；GIP由空腸中的K細(xì)胞分泌[2，3]。2型糖尿病是心血管疾病的危險(xiǎn)因素之一，而GLP-1和GIP無論是對空腹血糖還是餐后血糖都有著非長顯著的降糖效果。進(jìn)食后，這些腸促胰島素從肝臟刺激胰腺的β細(xì)胞胰島素分泌，增加胰島素敏感性，延緩胃腸排空，降低胰高血糖素的釋放調(diào)節(jié)血糖[4，5]。但是它們的作用時(shí)間短暫(2-3min),很快被DPP-4分解代謝。然而DPP-4抑制劑能夠很好的抑制DPP-4的活性，阻止GLP-1和GIP的分解代謝，增加了GLP-1和GIP在血液里的濃度，延長了作用時(shí)間，從而達(dá)到改善血糖的目的。近幾年越來越多的基礎(chǔ)及臨床研究顯示DPP-4抑制劑除了其降糖作用外，對于降血脂、改善血管內(nèi)皮功能、降血壓、防止心肌損傷等方面有著多效性。

1DPP-4抑制劑及其作用機(jī)制

2006年全球第一個(gè)DPP-4抑制劑產(chǎn)品——磷酸西格列汀在美國上市以后，維格列汀、沙格列汀和阿格列汀等相繼問世。雖然他們具有不同的化學(xué)結(jié)構(gòu)，但都成功地起到了抑制DPP-4的作用，并阻止了GLP-1和GIP的分解代謝。相比兩種腸促胰島素，大部分(80%)是通過GLP-1介導(dǎo)的[2]。GLP-1會與艾塞那肽和利拉魯肽等GLP-1受體激動劑結(jié)合，發(fā)揮促進(jìn)胰島素的釋放和減少低血糖的風(fēng)險(xiǎn)的作用，但這些藥物必須通過皮下注射給藥，并且臨床上不切實(shí)際[6,7]。但DPP-4抑制劑是可以口服的。DPP-4的抑制劑的作用機(jī)制如上文所述，抑制DPP-4的活性從而增加了GLP-1和GIP濃度。GLP-1和GIP刺激了胰島素的釋放同時(shí)抑制了葡萄糖釋放，從而達(dá)到降低血漿葡萄糖濃度的目的。除了這些作用以外，還包括活化胰島素的生物合成以供后續(xù)使用、β細(xì)胞增殖的和保存，抑制細(xì)胞凋亡，延緩胃腸排空，以及食欲下降和長期用藥后出現(xiàn)的體重下降[8,9]。

1.1DPP-4抑制劑的心血管保護(hù)作用

DPP-4抑制劑的心血管保護(hù)作用，其機(jī)制依賴于它的對血糖的控制，因?yàn)樘悄虿∈切难懿l(fā)癥主要的危險(xiǎn)因素。然而，最近的臨床和基礎(chǔ)文獻(xiàn)報(bào)道，這些藥物有著獨(dú)立于控制糖尿病以外的的心血管保護(hù)作用[7,10]。所有DPP-4抑制劑的機(jī)制都是通過GLP-1和GIP來介導(dǎo)的，其GLP-1則在這里發(fā)揮著主要的作用。

1.2降血脂

一項(xiàng)用低密度脂蛋白受體基因敲除小鼠中的基礎(chǔ)研究表明，與對照組相比，接受DPP-4抑制劑——阿格列汀治療組血脂明顯降低[11]。這些6周齡大小的小鼠被予以4周的高脂飲食或正常飲食，然后隨機(jī)分配到對照組或用藥組，即阿格列汀(40mg/kg/day)。12周后發(fā)現(xiàn)，阿格列汀無論是在高脂飲食組和正常飲食組都減少了脂肪組織的巨噬細(xì)胞、炎癥生物標(biāo)記物CD11b和CD11c、主動脈斑塊和小鼠主動脈中的巨噬細(xì)胞[11]。而12周期間小鼠的體重沒有發(fā)生改變，并且在一些臨床試驗(yàn)中得到了證實(shí)[12,13]。在一項(xiàng)針對糖尿病患者的數(shù)據(jù)庫(GeneralElectricCentricitydatabase)回顧性分析顯示，54萬名患者中接受過DPP-4抑制劑——西格列汀治療的5861名患者顯示低密度脂蛋白、總膽固醇、甘油三酯水平均降低[14]。在其他對糖尿病患者的臨床研究中報(bào)道，接受DPP-4抑制劑——西格列汀(12.5,25,或 50mg2times/day)或維格列汀(50mg2times/day)的患者中總膽固醇、低密度脂蛋白、甘油三酯和降低，高密度脂蛋白增高[3]。

1.3內(nèi)皮細(xì)胞

最新的報(bào)道已經(jīng)證實(shí)GLP-1有利于內(nèi)皮功能，GLP-1很有可能通過GLP-1受體介導(dǎo)存在于血管內(nèi)的內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞[10]。之前的動物研究已經(jīng)證實(shí)GLP-1誘導(dǎo)內(nèi)皮依賴性的血管舒張是依賴于一氧化碳(NO)的生成[7]。NO被廣泛地認(rèn)為是一個(gè)內(nèi)皮依賴性血管緊張劑，已經(jīng)被證實(shí)可以改善缺血再灌注后人類主動脈內(nèi)皮細(xì)胞的存活[14]。GLP-1類似物——利拉魯肽和DPP-4抑制劑——西格列汀都表現(xiàn)出有益于血管內(nèi)皮功能障礙的作用。利拉魯肽與抑制腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、血管細(xì)胞黏附分子(VCAM)和纖溶酶原激活物抑制劑-1(PAI-1)表達(dá)相關(guān)，而西格列汀已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)可以通過NO的生成誘導(dǎo)血管舒張[7]。也有其他研究者已經(jīng)報(bào)道在大鼠中GLP-1誘導(dǎo)的血管舒張機(jī)制是獨(dú)立于NO的生成的[15]。

1.4高血壓

已經(jīng)有基礎(chǔ)和臨床研究表明，GLP-1有降低血壓和心率的作用[3,7]。這種保護(hù)作用主要是通過抑制近段腎小管對鈉的重吸收或減輕腎臟細(xì)胞中血管緊張素II誘導(dǎo)的細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶的磷酸化，從而發(fā)揮利鈉和利尿作用[16]。在麻醉的大鼠中，腎臟在神經(jīng)支配的情況下，重組GLP-1的使用能增加高于13倍的尿流量、排鈉量，和39%的腎小球?yàn)V過率[16]。去神經(jīng)支配的腎臟里，尿流量、排鈉量和腎小球?yàn)V過率顯著下降，表明重組GLP-1在完整的腎臟中起著重要的作用。另一機(jī)制為GLP-1降低血壓效果的是可以擴(kuò)張外周血管和降低外周血管阻力。在一項(xiàng)GLP-1受體激動劑——艾塞那肽與對照組的臨床研究結(jié)果顯示，用藥(艾塞那肽 5to10μg2times/day)24周的2型糖尿病患者的血壓與對照組相比較明顯降低[17]。另一項(xiàng)針對2171名糖尿病患者6個(gè)月的跟蹤調(diào)查結(jié)果報(bào)告，與對照組和胰島素相比，艾塞那肽組的糖尿病患者收縮壓明顯降低，而各治療組之間舒張壓沒有差異[18]。在一項(xiàng)對19名非糖尿病的高血壓患者的降壓研究中，西格列汀(50or100mg2times/day)組與對照組相比，24小時(shí)動態(tài)血壓明顯降低[19]。

1.5心肌保護(hù)作用

越來越多的基礎(chǔ)和臨床研究證明，GLP-1的對心肌除了其通過控制糖尿病間接作用以外的直接影響。同時(shí)，GLP-1受體對心肌保護(hù)作用已經(jīng)在嚙齒動物和臨床實(shí)驗(yàn)中得到了證實(shí)[7]。

2基礎(chǔ)研究

為了評估DPP-4對急性心肌梗死后對心臟功能和結(jié)構(gòu)影響，研究者們結(jié)扎了DPP-4基因敲除(DPP-4-/-)小鼠與野生型(DPP-4+/+)小鼠的左前降支冠狀動脈，并且檢測了血流動力學(xué)監(jiān)測和超聲心動圖[20]。此外，類似的研究還報(bào)告，對由鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病小鼠進(jìn)行高脂飲食，然后在心肌梗死狀態(tài)下持續(xù)用西格列汀。與對照組相比西格列汀組在體外實(shí)驗(yàn)中明顯改善缺血再灌注損傷后的功能恢復(fù)。類似的心肌損傷保護(hù)作用在基因敲除的小鼠再灌注損傷中也被報(bào)道過。其他研究者們已經(jīng)報(bào)道了GLP-1在大鼠中對心肌再灌注損傷的作用[21]。在一些研究中，GLP-1在誘導(dǎo)急性心肌梗死前的給藥與完整的缺血再灌注損傷的對照住相比，降低了離體心臟的梗死面積[6,22]。研究者們使用了GLP-1增強(qiáng)劑也得到了類似的結(jié)果。一項(xiàng)運(yùn)用了GLP-1激動劑——利拉魯肽的研究報(bào)告，雄性小鼠經(jīng)過7天的利拉魯肽(200微克/天)或生理鹽水治療后予以急性心肌梗死模型，接受利拉魯肽的小鼠與對照組相比心肌梗死面積和受損程度明顯降低[6]。在另一個(gè)研究報(bào)告里，肥胖型糖尿病的Wistar大鼠接受4周的DPP-4抑制劑RFK-055(一種維格列汀類似物，10mg/kg/day)的治療后，RFK-055縮小了缺血再灌注后的損傷面積，增加了GLP-1的水平，降低了胰島素水平[22]。

3臨床研究

Ding等[23]利用人體臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞研究發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽可以增加血管內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮合成酶(eNOS)的活性，降低慢性炎癥反應(yīng)，從而延緩甚至避免糖尿病患者動脈粥樣硬化。一項(xiàng)臨床試驗(yàn)[24]對12例合并有穩(wěn)定性冠心病的2型糖尿病患者進(jìn)行GLP-1輸注，通過測量肱動脈血流介導(dǎo)的血管擴(kuò)張功能進(jìn)行分析，顯示GLP-1治療后較基線肱動脈直徑發(fā)生明顯改變。另一臨床試驗(yàn)觀察到，急性心肌梗死血管成形術(shù)后72h內(nèi)給予輸注GLP-1可以有效改善心功能，同時(shí)可以降低住院死亡率及縮短住院時(shí)間。而心功能衰竭患者接受基礎(chǔ)治療聯(lián)合GLP-1可以有效改善左室射血分?jǐn)?shù)與心肌氧攝取[25]。另外Read等[26]對14例冠狀動脈疾病患者進(jìn)行研究，分別給予西格列汀100mg口服或安慰劑口服，均給予75mg葡萄糖用以促進(jìn)GLP-1的分泌，給予多巴酚丁胺負(fù)荷，分別監(jiān)測休息、多巴酚丁胺峰值及負(fù)荷30min后的超聲心動圖，發(fā)現(xiàn)西格列汀組GLP-1水平升高，多巴酚丁胺應(yīng)激達(dá)峰值時(shí)，西格列汀組射血分?jǐn)?shù)明顯高于對照組[(64.0±8.0)% 對(73.0±7.0)% ，P<0.001]，對照組出現(xiàn)心肌頓抑，而西格列汀組左室功能維持正常，提示西格列汀能改善冠心病患者的心肌反應(yīng)及心肌頓抑。Theiss等[27]為了研究西格列汀與粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)聯(lián)合應(yīng)用對心肌再生的影響，對100例成功的經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)急性心肌梗死患者隨機(jī)使用了安慰劑和西格列汀與G-CSF的聯(lián)合用藥，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥能明顯增加心肌缺血再灌注后心肌細(xì)胞再生，并改善心臟功能。研究表明心肌干細(xì)胞歸巢過程涉及基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1(SDF-1)與CXC趨化因子受體4(CXCR-4)作用，并且此作用介導(dǎo)一系列心肌再生、修復(fù)及抑制細(xì)胞凋亡的作用，在心肌梗死早期，梗死周圍區(qū)域的SDF-1明顯增高，但體內(nèi)SDF-1迅速被DPP-4降解，而DPP-4抑制劑能抑制這種降解。

DPP-4抑制劑是新型降糖藥物而且在心血管保護(hù)方面起著重要的作用。它的主要機(jī)制是通過阻斷能分解GLP-1和GIP的DPP-4，從而防止其分解代謝[1]。此作用增加了GLP-1和GIP在血液中的含量，并延長其作用時(shí)間。 尤其是GLP-1通過胰腺增加胰島素的釋放，從而提高胰島素的敏感性，并通過延緩胃排空預(yù)防餐后血糖升高和減少吸收食物降低血糖[2]。他們還可以刺激分泌胰腺β細(xì)胞分泌，防止其凋亡，并通過長期的飽感來實(shí)現(xiàn)降低體重[4,5]。血糖和體重在臨床上有著重要意義，而且都是心腦血管疾病的危險(xiǎn)因素之一。另外，近期的基礎(chǔ)和臨床試驗(yàn)已經(jīng)證明DPP-4抑制劑有著獨(dú)立于降糖機(jī)制的多效性心血管保護(hù)作用，即降血脂、改善血管內(nèi)皮功能障礙、降血壓，尤其是對缺血再灌注損傷的直接心肌保護(hù)作用[7]。這些作用大部分通過促腸胰島素GLP-1和GIP完成，最終導(dǎo)致增加心肌胰島素、心肌葡萄糖攝取和預(yù)防心肌細(xì)胞凋亡。

綜上所述，DPP-4抑制劑給患者帶來的益處不僅是改善血糖水平，除了降糖作用外，還具有降血脂、改善血管內(nèi)皮功能障礙、降血壓、增加心肌細(xì)胞再生，并且減少心肌梗死面積等作用。目前研究主要來自于體外試驗(yàn)及短期臨床試驗(yàn)，但由于GLP-1受體分布廣泛，DPP-4的作用底物多，抑制劑對心血管系統(tǒng)的影響，還有待深入廣泛研究。

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文章編號：1007-4287(2016)06-1042-04

(收稿日期：2015-10-21)