抗氧化治療在急性肺損傷和急性呼吸窘迫綜合征中的應用進展

710038 西安，第四軍醫大學唐都醫院呼吸與危重癥醫學科

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·綜述·

抗氧化治療在急性肺損傷和急性呼吸窘迫綜合征中的應用進展

薄麗艷李聰聰金發光

710038 西安，第四軍醫大學唐都醫院呼吸與危重癥醫學科

【關鍵詞】急性肺損傷；急性呼吸窘迫綜合征；抗氧化劑；活性氧

急性肺損傷和急性呼吸窘迫綜合征是由多種損傷因素導致的肺部的急性炎性損傷，這些損傷因素包括：嚴重的肺炎、膿毒血癥、大量的輸血和嚴重創傷等[1-2]。急性肺損傷和急性呼吸窘迫綜合征是以急性起病、氣體交換功能受損、肺順應性降低和肺水腫形成為特點[3-4]。其中最主要的病理生理改變是肺毛細血管通透性的增加[5]。從1967年第一次報道至今，人們對急性肺損傷和急性呼吸窘迫綜合征的病因、發展機制、臨床表現和治療方法進行了不懈的研究，但是其發生的明確機制依然沒有被闡明。盡管如此，越來越多的證據表明活性氧的大量產生和氧化應激參與了以肺血管內皮細胞損傷為特征的急性肺損傷和急性呼吸窘迫綜合征[6]。首先，在呼吸窘迫綜合征患者呼出的氣體中可以檢測到H2O2的產生，在肺泡灌洗液中也可以檢測到超氧化物歧化酶和氧化的胰蛋白酶[7-8]。而且在重癥患者和易發生急性呼吸窘迫綜合征的膿毒血癥患者的血漿中的脂質過氧化酶也明顯升高[9]。氧化應激是急性肺損傷產生和進展的重要因素。活性氧產生過多可以引起細胞的氧化應激反應，進而引起細胞的損傷甚至凋亡。這些異常都與急性肺損傷和急性呼吸窘迫綜合征密切相關。呼吸道的炎癥反應可以導致活性氧產生增多，破壞肺部的氧化還原的平衡。實驗表明清除多余的活性氧可以減輕內毒素引起的肺損傷[10]。

一、肺組織氧化應激誘因

肺損傷時產生肺組織氧化應激有幾個誘因。首先，感染和肺組織的炎癥反應可以促進活性氧的累計和抗氧化物質的消耗[11-12]。而且，許多的藥物都具有氧化性，在組織細胞中都可以經過代謝產生活性氧，如果患者恰巧使用了這類藥物，便會加重組織的氧化應激[13]。在急性肺損傷的產生和進展中，活性氧主要來源于炎性細胞，尤其是巨噬細胞和中性粒細胞。在損傷性因素的刺激下，這些細胞會合成大量的活性氧的前體，即超氧陰離子。這些合成的活性氧會直接作用于肺血管內皮細胞和肺上皮細胞，引起肺血管通透性增高[11]。活性氧的產生還可以來源于吸氧治療[14]。高濃度的氧可以產生明顯的肺毒性，氧氣在肺組織細胞中的代謝可以消耗大量的抗氧化物質。所以在急性呼吸窘迫綜合征患者中應用高濃度的氧氣治療可能會導致最初肺損傷的惡化。人體內還存在著抗氧化系統，用以清除體內多余的氧自由基。健康人的體內的抗氧化系統主要由三部分構成：還原酶系統、自由基清除劑和食物中含有的還原劑[6]。在急性肺損傷和急性呼吸窘迫綜合征的患者中最明顯的改變就是血漿中的與離子結合的抗氧化劑的活性降低，從而不能有效清除體內產生的多余自由基。還原酶系統主要包括超氧化物歧化酶、過氧化氫酶和谷胱甘肽過氧化物酶。而還原劑包括維生素C、維生素E、胡蘿卜素等[15]。

二、肺組織細胞信號通路

氧化應激可以引起肺組織細胞的多條信號調節通路的改變，如：核轉錄因子(nuclear factor-κB, NF-κB)通路、激活蛋白(activating protein-1, AP-1)[16]、激酶/信號轉導及轉錄激活蛋白(janus kinase/signal transducer and activator of transcription, JAK/STAT)通路、Nrf-Keap1通路、缺氧誘導因子1和MAPK通路[15-17]。NF-κB是一個重要的轉錄因子，其主要作用是調節炎癥基因如腫瘤壞死因子和白介素1的轉錄。NF-κB活性可以受到活性氧的調節。AP-1家族在氧化信號的調節中有著重要的作用，同時也可以影響到免疫反應和凋亡。氧化應激可以增強AP-1介導的基因表達，尤其是大量炎癥因子的釋放。STAT屬于一類轉錄因子，它可以被JAKs磷酸化從而激活。在內毒素引起的急性肺損傷中，STAT3的激活就是依賴于活性氧(reactive oxygen species, ROS)的產生。Nrf2也屬于一類轉錄因子，它是一類重要的抗氧化劑誘導產生的因子，在小鼠的急性肺損傷模型中，Nrf2起到了重要的保護作用。Nrf2可以通過調節HO-1的表達，從而保護細胞免受氧化應激的損傷。低氧誘導因子1(hypoxia-inducible factor-1, HIF-1)是一個調控感知低氧的分子的轉錄因子，它同時可以通過調節相關基因的表達使細胞可以適應低氧環境。在急性肺損傷中，活性氧可以通過調節細胞因子的釋放來影響HIF-1的活性。MAPKs通路是一類介導細胞核對多種細胞外刺激反應的蛋白酶。它主要包括三個主要的亞類：細胞外信號調節激酶(extracellular signal-regulated kinase, ERK)、p38和氨基末端激酶(jun N-terminal kinase, JNK)。在肺泡Ⅱ型上皮細胞中，過氧化氫可以快速激活MAPKs的三條通路。而通過抑制劑來阻斷這三條通路可以起到一定的保護作用。

在基礎研究中，許多的抗氧化藥物在治療急性肺損傷方面都表現出了很好的療效。然而，在臨床研究中抗氧化治療并沒有表現出明顯的治療效果[18]。產生這種差異的原因可能是：①實驗動物和人體的差別，尤其是臨床上引起肺損傷的原因有很多，其病理生理改變也不盡相同；②根據現有的診斷標準，急性肺損傷是一種異質性非常大的疾病，引起其產生的病因多種多樣，其病情進展的階段也不相同[6]。因此根據患者的具體情況來應用抗氧化類的藥物就顯得尤為重要。現階段可以用于抗氧化的藥物主要有：乙酰半胱氨酸、丙環司坦、利索茶堿、NO、CO、白蛋白、丙酮酸乙酯、腸內營養物質和維生素等。

這些抗氧化劑對急性肺損傷的治療作用中研究最多的就是乙酰半胱氨酸。急性肺損傷患者血清中谷胱甘肽的水平明顯下降，而注射N-乙酰-L-半胱氨酸(N-acetyl-L-cysteine, NAC)可以顯著提高患者體內的還原型谷胱甘肽的水平。在動物實驗中，NAC也可以有效地減輕內毒素引起的肺循環、肺順應性和肺部炎癥因子的改變。然而，幾個前瞻性的臨床試驗卻表明NAC并不能降低ARDS患者的病死率。在一項囊括了五個臨床實驗，總計235例患者的薈萃分析表明，NAC治療組的患者并沒有從中受益[19]。

白蛋白主要的作用是維持血管內外的滲透壓平衡，普遍認為白蛋白可以通過其巰基發揮抗氧化的作用。實驗表明，白蛋白可以增加膿毒血癥患者血漿中的巰基含量以及抗氧化能力。一個小規模的隨機對照試驗表明輸注白蛋白可以改善急性肺損傷并發低蛋白血癥患者的血氣交換情況[20]。

有臨床試驗表明，通過腸內營養給予二十碳五烯酸、γ氨基丁酸和抗氧化劑可以降低急性肺損傷時的肺部的炎癥、改善血氧[21]。然而目前并不能確定患者臨床癥狀的改善是由于抗氧化劑的作用，因為二十碳五烯酸和γ氨基丁酸也有調節免疫的作用。但是，這些試驗的結果給了我們一個很好的提示：急性肺損傷患者可能從腸內給予抗氧化劑中獲益。

氧化應激在急性肺損傷和急性呼吸窘迫綜合征中的作用是復雜的。其不但在急性肺損傷的產生中有著重要的作用，更是伴隨著病情進展的各個階段。探尋氧化應激產生和作用的具體機制，找到合適且有效的干預靶點和干預方式是抗氧化治療急性肺損傷中需要解決的關鍵點。

參考文獻

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(本文編輯：黃紅稷)

薄麗艷，李聰聰，金發光. 抗氧化治療在急性肺損傷和急性呼吸窘迫綜合征中的應用進展[J/CD]. 中華肺部疾病雜志： 電子版， 2015， 9(1)： 80-81.

(收稿日期：2015-12-22)

中圖法分類號：R563

文獻標識碼：A

通訊作者：金發光，Email: jinfag@fmmu.edu.cn

基金項目：科技廳自然科學基礎研究計劃(2013JC-13)

DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2016.01.022