PET標(biāo)準(zhǔn)化攝取值與腫瘤增殖核抗原Ki67及PCNA表達(dá)關(guān)系的研究

王莉 潘艷東 鄧輝

PET標(biāo)準(zhǔn)化攝取值與腫瘤增殖核抗原Ki67及PCNA表達(dá)關(guān)系的研究

王莉 潘艷東 鄧輝

Ki67、PCNA是一組與腫瘤細(xì)胞增殖相關(guān)的核抗原，與多種腫瘤的分期、預(yù)后有關(guān)。SUV值(Standard uptake values，標(biāo)準(zhǔn)化攝取值)是反映18F-FDG-PET對正常組織和腫瘤組織的葡萄糖糖代謝攝取差異的半定量分析法，通過SUV值間接反映腫瘤細(xì)胞增殖特性一直受到人們的關(guān)注。本文就PET SUV值與增殖核抗原Ki67及PCNA表達(dá)關(guān)系作了較詳細(xì)的闡述，并指出開展多中心研究及開發(fā)更能反映腫瘤增殖特性的示蹤劑對進(jìn)一步了解腫瘤細(xì)胞增殖特性具有指導(dǎo)意義。

正電子發(fā)射層計算機(jī)斷層顯像；18F-氟-脫氧葡萄糖；標(biāo)準(zhǔn)化攝取值；Ki67；PCNA

細(xì)胞的增殖與腫瘤的發(fā)生、浸潤及轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。臨床上有關(guān)增殖核抗原在腫瘤組織中的表達(dá)及意義等的研究已相對較為成熟。PET(Positron emission tomography)是20世紀(jì)90年代迅速發(fā)展起來的正電子發(fā)射體層顯像裝置，其SUV值是一種反映PET葡萄糖代謝率的半定量分析法。對于表示腫瘤增殖相關(guān)的抗原與其在腫瘤代謝的關(guān)系尚存爭議，PET SUV值與增殖核抗原Ki67、PCNA表達(dá)的關(guān)系一直受到人們的關(guān)注。本文就增殖核抗原Ki67、PCNA表達(dá)與PET/CT SUV值關(guān)系進(jìn)行綜述如下。

1 增殖核抗原Ki67、PCNA在癌組織中表達(dá)及意義

Ki67抗原是1983年由Gerdes J發(fā)現(xiàn)的，是一種增殖細(xì)胞有關(guān)的核抗原。分子量為345 ku和395 ku，是目前較為肯定的核抗原標(biāo)志物。其功能與絲分裂有關(guān)，存在于細(xì)胞周期除G0期以外的所有階段，其半衰期短，脫離細(xì)胞周期后迅速降解，被廣泛的應(yīng)用于測定各種腫瘤的增殖活性，也是影響腫瘤預(yù)后的因素[1-2]。研究[3-8]發(fā)現(xiàn)Ki67在鼻咽癌、肺癌、食管癌、乳腺癌、宮頸癌、結(jié)腸癌等幾乎所有腫瘤組織中存在高表達(dá)，其中與鼻咽癌的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、臨床分期，乳腺癌腫瘤大小及淋巴轉(zhuǎn)移數(shù)目，肺癌、食管癌、結(jié)腸癌的分化程度，宮頸癌鱗狀上皮細(xì)胞增生等密切相關(guān)。

PCNA(增殖細(xì)胞核抗原，proliferating cell nuclear antigen)是1978年Miyachi發(fā)現(xiàn)的，存在于細(xì)胞核內(nèi)DNA多聚酶的輔助蛋白。分子量為(Mt)36 000，在正常增殖和轉(zhuǎn)化的細(xì)胞中，G1晚期大幅度增加至S期達(dá)頂峰，M期及靜止期達(dá)到最低水平，具有調(diào)節(jié)DNA合成和引起細(xì)胞增殖的功能，其在細(xì)胞核內(nèi)陽性表達(dá)的高低與細(xì)胞增殖活性密切相關(guān)，可有效的評價細(xì)胞的增殖狀態(tài)[9-10]。研究[11-15]發(fā)現(xiàn)：PCNA在頭頸部腫瘤、胸腹部腫瘤等多處腫瘤中存在著高表達(dá)，其中與鼻咽癌、食管癌、周圍型肺腺癌、乳腺癌、甲狀腺癌等多種腫瘤的臨床分期、病理分化程度及預(yù)后等有相關(guān)性。

2 PET SUV值與增殖核抗原Ki67、PCNA關(guān)系的研究

研究[16]發(fā)現(xiàn)肺癌的18F-FDG攝入水平提高與腫瘤的抑癌基因(Rb，p16，p27 and p53)異常有關(guān)，可能原因是這些抑癌基因的異常，引起了腫瘤增殖的加速，從而引起肺癌組織對FDG攝入的增加。由于PET SUV值能反映惡性腫瘤組織與正常組織葡萄糖代謝攝取的不同，通過FDG攝取的葡萄糖半定量分析，可間接反映惡性腫瘤癌基因的相關(guān)表達(dá)。2.1 PET SUV值與Ki67抗原關(guān)系的研究研究表明：Ki67抗原高表達(dá)與直腸癌，非小型細(xì)胞肺癌，食管癌等惡性腫瘤的生物學(xué)行為和預(yù)后密切相關(guān)。Riedl CC[17]通過對90例直腸癌手術(shù)后肝轉(zhuǎn)移患者相關(guān)癌基因表達(dá)及18F-FDG-PET SUV值的分析發(fā)現(xiàn)：SUVmax與癌基因Ki67(P＝0.026)、p53(P＝0.024)的高表達(dá)有相關(guān)性，但與癌基因p27，BCL-2無相關(guān)性，以SUV＝5.7為界值，低SUV值較高SUV值患者的生存率高(P＝0.014)。在非小型細(xì)胞肺癌[18]中，Ki67抗原表達(dá)與18F-FDG的攝取成正相關(guān)，可能與非小型細(xì)胞肺癌乏氧細(xì)胞在低氧狀態(tài)下細(xì)胞的無限增殖有關(guān)。穆殿斌等[19]通過對56例食管癌患者的FDG的攝取與Ki67抗原標(biāo)志的研究發(fā)現(xiàn)：56例患者食管癌組織中Ki67均陽性表達(dá)，Ki67與食管癌臨床分期有明顯相關(guān)性，而與病理類型無明顯變化相關(guān)性，SUV值與Ki67的表達(dá)有正相關(guān)性，Ki67表達(dá)量越高，腫瘤組織的SUV值就越高(r＝0.78，P＝0.000 1)，SUV值可以間接評價食管癌細(xì)胞的增殖能力。Jacob R[20]亦通過14例鱗狀上皮細(xì)胞癌發(fā)現(xiàn)：Ki67抗原與PET SUV值的表達(dá)成正相關(guān)(r＝0.83，P＜0.01)，從而得出Ki67是顯示與鱗狀上皮細(xì)胞癌預(yù)后有關(guān)的癌基因。

2.2 PET SUV值與PCNA抗原關(guān)系的研究劉方穎等[21]通過30例術(shù)后經(jīng)病理檢查證實(shí)為非小型細(xì)胞肺癌患者的18F-FDG-PET顯像發(fā)現(xiàn)：正常肺組織肺泡細(xì)胞PCNA表達(dá)陽性百分?jǐn)?shù)(即PCNA指數(shù))均小于5%，而肺癌細(xì)胞PCNA指數(shù)為(49.49±21.24)%，PCNA指數(shù)與SUV有明顯的相關(guān)性(r＝0.826，P＜0.01)，PCNA表達(dá)高的肺癌細(xì)胞有高的18F-FDG攝取趨勢，隨SUV值及PCNA指數(shù)的升高，肺癌出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的概率升高，且與未出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移者之間差異有高度統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)。Zhang ZJ等[22]研究PET在評價82例經(jīng)手術(shù)切除的非小型細(xì)胞肺癌生物學(xué)因素的價值中發(fā)現(xiàn)：PCNA表達(dá)陽性及p53過表達(dá)的患者，其SUV之間差異有高度統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)。

不同示蹤劑在PET中顯像與PCNA抗原關(guān)系的研究亦有類似的報道，Naoya Sato等[23]分析了13例經(jīng)病理組織學(xué)確診的惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤11C-mt(11C-methionine，11C-甲硫丁氨酸)PET顯像與PCNA表達(dá)關(guān)系，結(jié)果：低分化惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤PCNA陽性表達(dá)率為：0.1%～40.5%，其平均11C-mt標(biāo)準(zhǔn)化攝取率(differentialuptake ratio，DUR)為(15.5±6.0)%，高分化惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤PCNA陽性表達(dá)率為：20%～70%，其平均DUR率為(39.9±17.5)%，二者之間差異有高度統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)。

但亦有學(xué)者報道PET SUV值與Ki67、PCNA等增殖核抗原無相關(guān)性，Okada J等[24]析了20例經(jīng)病理組織學(xué)確診的頭頸部惡性腫瘤的PET顯像，所有患者均行2次PET檢查(1次為治療前，1次為治療后1個月復(fù)查)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)無論治療前、后，PET SUV值與PCNA等增殖核抗原均無相關(guān)性。Marinke Westerterp等[25]亦得出相同的結(jié)論，在26例經(jīng)病理組織學(xué)確證的食管腺癌中，治療前PET FDG攝取與Ki67等增殖抗原無相關(guān)性。Buck等[26]在胰腺癌的研究中發(fā)現(xiàn)PET18F-FDG的異常攝取與增殖核抗原的表達(dá)異常無相關(guān)性。究其原因可能為腫瘤對18F-FDG攝取取決于腫瘤細(xì)胞活性而不是增殖特性[27]。

3 結(jié)語

通過PET的半定量分析法間接反映腫瘤細(xì)胞增殖特性理論上是可行的。但由于臨床上有關(guān)SUV值與增殖核抗原相關(guān)性報道的病例數(shù)少，且腫瘤對示蹤劑18F-FDG的攝取是否取決于腫瘤細(xì)胞增殖特性等機(jī)制不明確，二者之間的關(guān)系尚有較多爭議。今后的研究方向是：開展多中心、大規(guī)模臨床實(shí)驗及開發(fā)更能反映腫瘤增殖特性的示蹤劑，為明確二者之間的關(guān)系及進(jìn)一步了解腫瘤細(xì)胞增殖特性提供指導(dǎo)。

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Ki67 and PCNA are a pair of nuclear antigen related to tumor cell proliferation，concerning the stage and prognosis of various cancers.Standard uptake value(SUV)is a sem i-quantitative analysis method to respond the metabolic uptake differences of18F-FDG-PET on normal tissues and tumor tissues.SUV indirectly expressed tumor cell proliferation has always been the common concern.The paper elaborates the relation between PET SUV and proliferating tumor nuclear antigen Ki67 and PCNA expression，pointing out the guiding significance of launching multi-center studies and developing tracer material w ith better tumor proliferation characteristics for further understanding tumor cell proliferation.

Positron em ission tomography；18F-Fluordeoxyglukose；Standard uptake value；Ki67；PCNA

2015-05-11)

1005-619X(2016)01-0017-03

10.13517/j.cnki.ccm.2016.01.007

510515廣州軍區(qū)廣州療養(yǎng)院(王莉)；510500廣州市白云區(qū)人民醫(yī)院綜合科(潘艷東)；510515廣州市民政局救助站衛(wèi)生科(鄧輝)

作者單位：潘艷東