對異煙肼使用說明書中“每日劑量不超過300 mg”的質疑

雷建平

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對異煙肼使用說明書中“每日劑量不超過300 mg”的質疑

雷建平

筆者從1970年3月開始當醫生，1983年1月開始當結核病專科醫生，至今行醫46年(結核病專科醫生33年)。在使用異煙肼治療結核病的過程中，一直遵守《兒科學》、《實用兒科學》、《內科學》、《實用內科學》等專著關于異煙肼的劑量標準，實踐證明這些標準安全有效。“醫鬧”猖獗年代出現了新的異煙肼使用說明書(以下簡稱《新說明書》)，其中出現了“異煙肼的最大劑量不超過300 mg/d”的表述，更改了之前的說明書，使筆者大惑不解。

一、從生物進化學的角度難以理解

20世紀70年代及以前的歲月里，10萬IU的青霉素可以救活一例重癥肺炎患者，而如今100萬IU的青霉素也達不到那種效果。因為，任何生物都有適應環境的生存能力，微生物包括結核分枝桿菌都一樣。任何一種好的抗微生物藥物，在使用早期階段都是較小劑量即能取得顯著效果。隨著這種藥物的普及、廣泛使用和歲月的推移，抗微生物藥物使用的需要劑量越來越大直致無效。抗結核藥物也一樣，因此當今有了使用大劑量異煙肼和大劑量利福平的倡導性文獻[1]。《新說明書》突破傳統，出現了“異煙肼每日劑量不超過300 mg”的文字，真有逆生物進化學規律的勇氣，是因為常規劑量的異煙肼比常規劑量的利福平的不良反應更大嗎？答案是否定的，常規劑量利福平的不良反應發生率遠遠大于常規劑量異煙肼，常規劑量異煙肼幾乎不發生毒性反應[2]。

二、“異煙肼每日劑量不超過300 mg”的說法沒有相關研究的文獻依據

筆者查詢了大量國內外文獻，未找到“異煙肼每日劑量不超過300 mg”適用于所有人群的依據。國內醫學先賢泰斗們的著作中有這樣的內容：

《內科學》和《實用內科學》中均認為在抗結核藥物聯合方案中異煙肼的用量為：成人0.3～0.4 g/d，每周2次服藥者0.6～0.8 g/次[3-4]。其中《內科學》中還表述有：小兒10～15 mg·kg-1·d-1(每日不超過300 mg)。對急性粟粒性肺結核與結核性腦膜炎劑量可加倍[3]。《兒科學》上表述為“原發性肺結核：嬰幼兒15～20 mg·kg-1·d-1；兒童10～15 mg·kg-1·d-1；急性粟粒性肺結核與結核性腦膜炎：20～25 mg·kg-1·d-1”[5]。《實用兒科學》中表述為“嬰幼兒15～20 mg·kg-1·d-1；較大兒童10～15 mg·kg-1·d-1；重癥結核可用到20～30 mg·kg-1·d-1，但每日劑量不超過500 mg”，該專著的另一節段中又表述為每日劑量不超過600 mg[6]。《內科學》、《實用兒科學》中提到了每日限量問題，《實用兒科學》中沒有區別小兒和一般兒童，提出每日限量不超過500～600 mg，而《內科學》中明確提出“小兒10～15 mg·kg-1·d-1(每日不超過300 mg)”。這里有兩點很重要，一是限定的用藥對象為“小兒”，二是括號中的內容是注明所說的小兒的“限量”，并不包括較大兒童和成年人的限量。《中華人民共和國藥典臨床用藥須知》中關于異煙肼用量為：成年人5～8 mg·kg-1·d-1，或0.3～0.4 g/d，每周2～3次服藥者0.6～0.9 g/次，也沒有成年人用量不超過300 mg/d的說法[7]。

中國防癆協會針對當前耐藥結核病的治療，提出了高劑量異煙肼的用法。對成年人低劑量異煙肼耐藥的結核病患者，異煙肼的劑量為16～20 mg·kg-1·d-1[1]。

2014年WHO推出的《耐藥結核病規劃管理指南伙伴手冊》中推薦的兒童抗結核藥物劑量(適用于體質量30 kg以下兒童)：異煙肼每日7～15 mg/kg，每日最大劑量300 mg[8]。

籠統地說“異煙肼的最大劑量不超過300 mg/d”，既不符合以往經典文獻的要求，也不符合現代結核病治療的現實。

有人會說，異煙肼是西方國家發現的，中國醫學專家沒有西方醫學專家更了解異煙肼。但筆者認為，中國醫學專家在使用異煙肼方面比西方醫學專家更有經驗，因為中國有著世界上最大的結核病患者群體，中國醫學專家有更多的臨床實踐和研究經驗。西方工業化時代也曾“白色瘟疫”流行，但那時候異煙肼還沒有出現。

有人會提出，科學進步日新月異，《內科學》、《實用內科學》、《兒科學》、《實用兒科學》的內容早已跟不上時代。筆者同意這些著作中許多內容已經更新或還有待更新，但更新必須建立在科學研究新依據基礎上。《新說明書》的撰寫者能提供“異煙肼每日劑量不超過300 mg”適用于所有人群的研究性報告文獻依據嗎？

三、“小兒”的界定問題

關于“小兒”的界定，不同專著的表述有些不一樣，甚至矛盾，筆者還未查到統一的定義。聯合國1989年11月20日大會通過的《兒童權利公約》中，界定兒童系指18歲以下的任何人[9]。醫學界以0～14歲的兒童為兒科的研究對象，中國的兒童組織少先隊的隊員年齡在14歲以下，而共青團員的入團年齡為14歲以上。有學者認為“小兒”指3歲以內的兒童，《兒科學》上根據兒童的發育特點分為：胎兒期、嬰兒期(0～<1歲)、幼兒期(1～3歲)、學齡前期(4～6歲)，小學兒童期(7～12歲)、中學兒童期(13～17歲)[5-6]。《兒科學》表述結核病患兒異煙肼用量時分為嬰幼兒和兒童兩個劑量組；《實用兒科學》中分為嬰幼兒和較大兒童兩個劑量組。筆者不敢肯定“小兒指3歲以內兒童”的公認度，但認為“小兒”至少不應超過學齡前期(6歲以內)的范圍。2014年WHO推出的《耐藥結核病規劃管理指南伙伴手冊》中“體質量30 kg以下兒童”[8]一說也值得參考。此定義還有待商榷。

四、“異煙肼每日劑量不超過300 mg”適用于所有人群的表述是粗心筆誤，還是另有目的？

由于《新說明書》出現于“醫鬧”肆虐之時，不排除此為商家操縱專業人員提出的商家自保之術。

異煙肼口服吸收迅速，1～2 h達到血液峰值濃度，半衰期在快乙酰化型個體為0.5～1.0 h，慢乙酰化型個體為2.0～4.0 h[4]；常規劑量下，不論快乙酰化型還是慢乙酰化型個體都不容易出現中毒反應，除非合并了肝臟基礎疾病或同時使用了其他對肝藥酶影響較大的藥物或飲酒等因素[2,10-11]。

前述內容已經說明“異煙肼每日劑量不超過300 mg”不適用于所有人群。不知《新說明書》是如何把《內科學》中“成人0.3～0.4 g/d，每周2次服藥者0.6～0.8 g/次，小兒10～15 mg·kg-1·d-1(每日不超過300 mg)”句中的括號去掉了，并在其中間加了個“，”？把“成人0.3～0.4 g/d”的內容也去掉了，混淆了嬰幼兒、較大兒童和成年人的藥物劑量的限量區別，限定較大兒童和成年人異煙肼用量不能超過小兒最高限量，這顯然缺乏藥代動力學、藥效動力學、毒理學、臨床不良反應觀察等藥理學依據，滿足不了抗結核藥物峰值濃度的最低條件要求。

《新說明書》雖然能保護質量不穩定藥品商家的利益，傷害的卻是患者、醫生和國家結核病控制策略。隨著《新說明書》應運而生的低異煙肼組合劑，也在相應部門的推動下，在全國應用和推廣。我們必須清楚地認識到，異煙肼的耐藥率遠高于其他抗結核藥物[1]，原因值得我們深究和反省。

五、建議

結核病防控工作者、臨床醫生和抗結核藥物的提供者，都必須清楚地認識到結核病控制的嚴峻形勢，特別是耐藥結核病流行疫情的嚴峻形勢。如果因我們工作的失誤而人為地加劇耐藥結核病的形成和流行，如何面對自己所承擔的社會責任和歷史責任？

治學必須嚴謹，改變藥物的經典用法和用量需要大量的研究數據作為依據，如果《新說明書》撰寫者不能提供充分的文獻依據，請更正錯誤的說明書。那些異煙肼低劑量的組合藥也需要整頓。符合自然規律的標新立異才是創新，符合自然規律的撥亂反正也是創新，當代結核病醫藥學和管理工作者應當有實事求是的勇氣、胸懷和責任擔當。

[1] 中國防癆協會. 耐藥結核病化學治療指南(2015).中國防癆雜志,2015, 37(5):421-469.

[2] 雷建平. 我國結核病化療藥物不良反應的防治現狀與進展.中國防癆雜志,2014,36(9)：774-782.

[3] 陳國楨. 內科學.2版.北京:人民衛生出版社,1984.

[4] 陳灝珠. 實用內科學.11版.北京:人民衛生出版社,2001.

[5] 中國醫科大學,上海第一醫學院. 兒科學.北京:人民衛生出版社,1979.

[6] 北京兒童醫院《實用兒科學》編輯組. 實用兒科學.北京:人民衛生出版社,1973.

[7] 國家藥典委員會. 中華人民共和國藥典臨床用藥須知——化學藥和生物制品卷(2010年版).北京:中國醫藥科技出版社, 2011.

[8] WHO Guidelines Approved by the Guidelines Review Committee. Companion handbook to the WHO guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis. Geneva:World Health Organization, 2014.

[9] Melton GB. Preserving the dignity of children around the world: the U.N. Convention on the Rights of the Child. Child Abuse Negl, 1991, 15(4):343-350.

[10] 雷建平,吳雪瓊,張文宏. 抗結核藥物所致肝損傷相關危險因素及臨床處置對策. 中國防癆雜志,2013,35(11):856-863.

(本文編輯：薛愛華)

10.3969/j.issn.1000-6621.2016.02.003

330008 南昌，江西省胸科醫院結核科

雷建平，Email:Lei-jianping@vip.sina.com

2016-01-10)