芪甲利肺膠囊治療復治肺結核患者的療效觀察

王雋 郭茹 王敬 王慶楓

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·論著·

芪甲利肺膠囊治療復治肺結核患者的療效觀察

王雋 郭茹 王敬 王慶楓

目的 評價芪甲利肺膠囊治療復治肺結核的臨床療效。方法 將2012年1月至2014年10月在首都醫科大學附屬北京胸科醫院住院的復治肺結核患者109例，隨機分為研究組(化療加芪甲利肺膠囊組,53例)和對照組(單純化療組,56例)。觀察治療前及治療后2個月、5個月和8個月的臨床療效、癥狀改善及免疫功能變化。結果 研究組治療2個月和5個月后痰涂片的轉陰率分別為50.0%(28/56)，53.6%(30/56)， 明顯高于對照組的30.2%(16/53)，34.0%(18/53),差異有統計學意義(χ2=4.40，P=0.036；χ2=4.21，P=0.040)；治療8個月后痰涂片的轉陰率研究組為76.8%(43/56)，與對照組的71.7%(38/53)比較，差異無統計學意義(χ2=0.37，P=0.545)；治療3個月和8個月后研究組病灶顯著吸收率分別為44.6%(25/56)、62.5%(35/56)，明顯高于對照組的26.4%(14/53)、43.4%(23、53)，差異均有統計學意義(χ2=3.94，P=0.047；χ2=3.99，P=0.046)；治療8個月后研究組空洞閉合率58.5%(24/41)，與對照組的34.2%(13/38)比較，差異有統計學意義(χ2=4.69，P=0.031)；研究組CD4+T淋巴細胞、CD4+/CD8+比值治療后分別達(820.9±255.2)個/mm3、2.02±0.1，與對照組[分別為(707.8±254.6)個/mm3、1.69±0.4]比較，差異有統計學意義(χ2=0.72，P=0.036；χ2=2.76，P=0.041)。結論 芪甲利肺膠囊具有加速痰菌轉陰及促進病灶吸收的作用，芪甲利肺膠囊可能有調節免疫功能，從而起到輔助抗結核作用。

結核，肺； 再治療； 醫學，中國傳統； 療效比較研究

標準的初治肺結核化療方案加上嚴格的化學治療管理(DOTS策略)可使約90%的初治肺結核患者獲得痊愈，但復治肺結核的情況復雜，治療效果往往不盡如人意，這類患者已經成為我國耐藥結核病、尤其是多耐藥結核病(PDR-TB)、耐多藥結核病(MDR-TB)和廣泛耐藥結核病(XDR-TB)等多重耐藥性結核病產出的主要群體。因此，重視復治肺結核治療，將有助于控制耐藥結核病的流行。芪甲利肺膠囊原方是老中醫馬理奇秉承祖父輩治療肺癆的驗方,臨床應用了60余年，療效頗佳，后經大量實驗改進而成。本試驗旨在比較在標準抗結核化療基礎上聯合芪甲利肺膠囊在復治肺結核治療中的有效性。

對象和方法

一、研究對象

全部研究對象系2012年1月至2014年10月在首都醫科大學附屬北京胸科醫院住院的診斷為復治肺結核的患者，并符合以下入選及排除標準者。

1.入選標準：(1)參加篩選的患者均為痰抗酸染色陽性；(2)X線檢查證實有活動性病變的符合復治肺結核診斷標準的患者，包括初治復發、初治失敗、不規則用藥>1個月，但不包括再次或多次復發者；(3)年齡在18～65歲；(4)無糖尿病、肝腎、神經系統及血液系統疾病；(5)HIV陰性。

2.排除標準：(1)并發嚴重疾病和懷疑有粟粒性結核病或結核性腦膜炎者；(2)痰培養為非結核分枝桿菌患者；(3)孕婦及哺乳期女性；(4)羅氏培養藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)結果提示異煙肼和(或)利福平耐藥者。

最終共109例入選并完成臨床試驗，其中男62例，女47例；年齡34～58歲。

二、分組及治療方案

1.分組：本研究入選患者均按隨機數字表法分為2組：單純化療組(對照組)、化療加芪甲利肺膠囊組(研究組)。對照組53例，男35例，女18例，平均年齡(45.9±55.5)歲；研究組56例，男32例，女24例，平均年齡(46.8±57.8)歲。兩組在年齡、性別及結核病治療史等基本特征差異均無統計學意義，有可比性(表1)。

2.治療方案：對照組采用2S-H-R-Z-E/6H-R-E或2S-H-R-Z-E/H-R-E-Z/5H-R-E化療方案；其中 H 0.3 g/d，P 1.5 g/d，E 0.75 g/d，S 0.75 g/d，R在患者體質量<49 kg時0.45 g/d、≥50 kg時0.6 g/d。共治療8個月。

研究組在以上化療方案的基礎上加用芪甲利肺膠囊，每日3次，每次3粒。療程8個月。

三、觀察指標

1. 細菌學檢查：分別在治療后2個月、5個月、8個月予痰抗酸桿菌復查，每個時間點進行痰涂片3次和痰羅氏培養1次。

2. 影像學檢查：全部患者均在入院時行胸部X線攝影，并且在接受治療后3個月、8個月進行復查。

3. 免疫學檢測：治療前、治療后分別進行CD4+、CD8+、CD4+/CD8+免疫功能檢查。

4. 安全性評估：每個月進行體格檢查、癥狀評估，治療開始前及治療開始后每個月進行肝功能、腎功能、血常規、心電圖檢查，觀察并記錄不良反應的發生情況。

表1 研究組和對照組患者基本情況比較

注 “+”表明痰菌負荷量，“+”越多表明菌量越大

四、療效分析

痰菌以連續2個月陰性且不再復陽為陰性。胸片所示病變范圍以所有病灶相加后占有的肺野數計算。病灶顯著吸收：吸收≥原病灶1/2；病灶吸收：吸收<原病灶1/2；病灶不變：無明顯改變；惡化：病灶擴大或播散。空洞閉合縮小：縮小≥原空洞直徑1/2；不變：空洞縮小或增大<原空洞直徑1/2；增大：空洞增大>原空洞直徑1/2。

五、統計學處理

結 果

一、痰菌轉陰情況

研究組患者在2、5、8個月痰涂片轉陰率(50.0%、53.6%、76.8%)和痰培養轉陰率(51.8%、53.6%、71.4%)均高于對照組(30.2%、34.0%、71.7%；28.3%、30.2%、56.6%)。其中在治療2、5個月時兩組痰涂片的轉陰率比較差異有統計學意義(χ2=4.40，P=0.036；χ2=4.21，P=0.040), 同時痰培養的轉陰率比較差異有統計學意義(χ2=6.18，P=0.013；χ2=6.05，P=0.014)；治療8個月痰涂片和痰培養的轉陰率比較差異無統計學意義(χ2=0.37，P=0.545；χ2=2.58，P=0.108)(表2)。

二、兩組患者病灶吸收情況

復治患者在治療3、8個月時研究組病灶吸收的顯著吸收率(44.6%、62.5%)均高于對照組(26.4%、43.4%)，差異有統計學意義(χ2=3.94，P=0.047；χ2=3.99，P=0.046)；治療3個月研究組治療總有效率明顯優于對照組(χ2=4.02，P=0.032)；治療8個月研究組治療總有效率(80.4%)高于對照組(66.0%)，但兩組比較差異無統計學意義(χ2=2.86，P=0.081)(表3，4)。

三、空洞閉合情況

肺部X線攝影顯示有空洞病變的患者，對照組38例，研究組41例。治療8個月，研究組空洞閉合率為58.5%，高于對照組的34.2%，兩組比較差異有統計學意義(χ2=4.69，P=0.031)(表5)。

表2 研究組與對照組痰菌轉陰情況比較

表3 治療3個月時研究組與對照組肺部病灶吸收情況比較

表4 治療8個月時研究組與對照組病灶吸收情況比較

表5 治療8個月時研究組與對照組空洞閉合情況比較

四、癥狀改善情況

不同治療階段發熱、失眠、盜汗、咳嗽、乏力、午后潮熱、食欲減退等分別于治療15、20、30 d 消失比率研究組為36.7%、65.5%、73.2%，高于對照組的11.1%、21.0%、 21.0%, 兩組比較差異有統計學意義(χ2=9.71，P=0.002；χ2=22.05，P=0.001；χ2=29.83，P=0.001)。

五、免疫學指標

治療前兩組CD4+、CD8+、CD4+/CD8+對比差異無統計學意義；治療后兩組CD4+T淋巴細胞均有升高，兩組比較差異有統計學意義(χ2=0.72，P=0.036)；CD8+T淋巴細胞在治療后均有下降，CD8+T淋巴細胞的變化在兩組間差異無統計學意義；治療后CD4+/CD8+比值較治療前有升高，兩組間差異有統計學意義(χ2=2.76，P=0.041)，見表6。

六、不良反應發生情況

治療過程中研究組患者服芪甲利肺膠囊后2例(3.6%)出現胃腸道反應，主要表現是惡心，對癥治療后癥狀緩解。對照組抗結核藥物治療過程中，8例尿酸升高、3例肝功能異常；研究組出現10例尿酸增高，2例肝功能異常，1例關節酸痛(疼痛程度輕微，給予降尿酸及保肝藥物治療后好轉，未中斷治療)。加用芪甲利肺膠囊治療并未增加藥物不良反應的發生。

討 論

我國是肺結核高發地區之一，復治結核病不僅給患者造成身心傷害、給家庭帶來經濟損失，而且再次成為結核病傳染源，給結核病的控制帶來一定的困難。控制復治結核病、最終消滅結核病是結核病控制的目標。目前，雖然有不少關于中藥針對抗結核藥物治療的研究與報道[1]，但還不能與化學藥物相提并論，中藥治療結核病仍應該是在化學藥物治療的基礎上進行的[2]。

肺結核的發病原因包括內因與外因[3]，前者指正氣虛弱，陰精損耗，氣血不足，通常是由于后天嗜欲無度或先天稟賦不足導致，它是發病的關鍵；而后者指癆病傳染，肺臟受到侵襲，肺失滋潤、肺陰耗傷、肺體受損、肺葉被腐蝕，因而出現肺癆咳嗽。其臨床癥狀主要表現為身體消瘦、潮熱、盜汗、咯血和咳嗽等。芪甲利肺膠囊的功能是益氣養陰，退熱抗癆。其主要成分有黃芪、鱉甲、地骨皮、蛤蚧、冬蟲夏草、白芨、珍珠、連翹、夏枯草、烏梢蛇、百部、川貝母、黃芩、魚腥草等14味。其中君藥黃芪托毒生肌，抗癆殺蟲。黃芪、百部可補虛培元；珍珠、烏梢蛇作佐劑。臣藥中，蛤蚧補肺氣，川貝母潤肺，都有止咳作用。白芨收斂止血，黃芩清熱止血，冬蟲夏草補肺腎之氣，益肺腎之陰；地骨皮清虛熱，鱉甲滋陰，都有除陰虛的作用。陰虛者多五心煩熱，珍珠可安神。連翹清熱解毒，夏枯草、烏梢蛇行肝氣，通經絡,“散瘰疬周身結核”。魚腥草為引經藥，引諸藥歸肺經，且清熱解毒，用于肺熱咳嗽[3-4]。

本研究結果顯示，芪甲利肺膠囊在輔助治療復治肺結核中有以下作用：(1)肺結核療效評估的主要指標為痰菌轉陰率及病灶吸收率。本研究結果顯示，治療2和5個月后, 研究組痰菌轉陰率較對照組差異有統計學意義；治療3、8個月后研究組病灶顯著吸收率、治療8個月后研究組空洞閉合率及癥狀改善率方面均明顯優于對照組；提示芪甲利肺膠囊具有加速痰菌轉陰及促進病灶吸收的作用。芪甲利肺膠囊中的成分冬蟲夏草、鱉甲、川貝母等多味名貴中藥具有祛痰止咳、散瘀生新、抗癆殺蟲的功效[1], 劉菊秀等[5]也曾報道連翹、黃芪有較好的體外抗結核分枝桿菌活性。(2)肺結核是一種與免疫反應密切相關的感染性疾病，感染過程以免疫反應占主導地位，多種細胞因子參與了結核病的免疫應答及免疫發病過程，可以說結核病是一種免疫系統紊亂性疾病。一般認為結核病是T淋巴細胞介導的細胞免疫[6]，T淋巴細胞亞群的特征性表現是CD3+、CD4+淋巴細胞下降，CD8+淋巴細胞升高，CD4+/CD8+的比值下降。肺結核患者細胞免疫水平低下，巨噬細胞的吞噬功能降低，將不利于組織修復。本研究顯示，觀察組CD4+T淋巴細胞較治療前明顯升高，CD4+/CD8+比值較前有升高，與對照組比較差異有統計學意義，表示芪甲利肺膠囊可能有調節免疫功能，從而起到輔助抗結核作用。這可能與黃芩歸脾、肺經,可補氣固表、益氣生血，能增強巨噬細胞的吞噬功能，促進淋巴細胞轉化，具有免疫促進和增強巨噬細胞吞噬功能的作用有關[7]，與蔡青山等[8]報道的黃芪在輔助治療MDR-TB中免疫功能的變化結果相一致。(3)本研究中芪甲利肺膠囊顯示了良好的安全性，這與既往研究結果一致[9]。

表6 治療8個月時研究組與對照組免疫學指標比較

本研究結果顯示, 應用芪甲利肺膠囊治療復治肺結核可獲確切的療效、較好的安全性，值得廣泛推廣應用。

本研究的不足是篩選入組患者為首次復治肺結核，沒有耐藥結核病患者，今后對耐藥肺結核患者也應該進行這方面的研究。

[1] 劉曉，吳雪瓊.中藥治療耐多藥肺結核的研究進展.中國防癆雜志, 2016,38(1):53-56.

[2] 方勇，肖和平，周勤琦，等.芪甲利肺膠囊輔助治療初治肺結核的回顧性分析研究. 中國防癆雜志，2014,36(3):184-188.

[3] 周仲瑛. 中醫內科學.2版.北京：中國中醫藥出版社，2013.

[4] 馬曉平，馬曉紅，馬曉光，等. 芪甲利肺膠囊治療肺結核310例臨床觀察報告. 中華中醫藥雜志，2006,21(5)：275-276.

[5] 劉菊秀，李美月，陳輝.7種中藥抗耐多藥結核分枝桿菌的實驗研究.中國社區醫師(醫學專業),2011,13(26)：6.

[6] 于春寶，左云，王俊玲，等.肺結核病人細胞免疫功能的研究.臨床肺科雜志，2008,13(2)：138-139，141.

[7] 姚嵐，范琳.肺泰膠囊輔助治療肺結核的研究進展. 中國防癆雜志，2016,38(1)：14-16.

[8] 蔡青山，馬海燕，丁衛民. 黃芪注射液對耐多藥肺結核病人T淋巴細胞亞群的影響及療效觀察.中國基層醫藥,2000,7(3):209-210.

[9] 席秀娥，李明瑛，王霞，等.芪甲利肺膠囊輔助治療復治肺結核的療效及安全性觀察. 中國防癆雜志，2014,36(11)：948-952.

(本文編輯：薛愛華)

Observation on the clinical efficacy of the QIJIALIFEIJIAONANG for the retreatment pulmonary tuberculosis

WANGJun，GUORu，WANGJing,WANGQing-feng.

DepartmentofTuberculosis,BeijingChestHospital,CapitalMedicalUniversity，BeijingTuberculosisandThoracicTumorResearchInstitute，Beijing101149,China

WANGQing-feng，Email：wangjunzt@126.com

Objective To evaluate the clinical efficacy of QIJIALIFEIJIAONANG (a kind of traditional Chinese medicine, QJLFJN) in patients with the retreatment pulmonary tuberculosis (PTB). Methods One hundred and nine cases with the retreatment PTB hospitalized in Beijing Chest Hospital, Capital Medical University from January 2012 to October 2014 were randomly divided into two groups. Fifty-six cases who received the standard treatment regiment of 2S-H-R-Z-E/6H-R-E or 2S-H-R-Z-E/H-R-E-Z/5H-R-E plus QJLFJN as adjuvant therapy were enrolled as the research group, and 53 cases who received only standard treatment regiment were enrolled as the control. The clinical efficacy, symptoms and immune function were observed before and after treatment in the 2nd, 5th and 8th month. Results In the 2nd and 5th month after treatment, the rate of sputum smear negative conversion for the research group (50.0%, 28/56; 53.6%, 30/56) were significantly higher than those in the control (30.2% (16/53)，34.0% (18/53)), the difference was significant statistically, respectively (χ2=4.40，P=0.036；χ2=4.21，P=0.040). However, in the 8th month after treatment, the rate of sputum smear conversion between the group of the research group (76.8%, 43/56) and the control (71.7%, 38/53) were no significant statistically differences (χ2=0.37,P=0.545). The rate of focus improvement in research group (44.6%, 25/56; 62.5%, 35/56) was significantly higher than those in the control (26.4%, 14/53; 43.4%, 23/53) in the 3rd and 8th month, respectively (χ2=3.94，P=0.047;χ2=3.99，P=0.046). Meanwhile, the rate of cavity closure in the research group (58.5%, 24/41) was significantly higher than that in the control (34.2%, 13/38) in the 8th month. (χ2=4.69，P=0.031). The CD4+T lymphocyte count and the CD4+/CD8+ratio in the research group ((820.9±255.2) cells/mm3, 2.02±0.1) were significantly higher than those in the control ((707.8±254.6) cells/mm3, 1.69±0.4) after treatment, respectively (χ2=0.72，P=0.036；χ2=2.76，P=0.041). Conclusion QJLFJN can accelerate the sputum smear conversion and promote the absorption of the lesions. QJLFJN may regulate immune function, so as to play an auxiliary role of treatment in patients with the first retreatment PTB.

Tuberculosis, pulmonary； Retreatment； Medicine, Chinese traditional； Comparative effectiveness research

10.3969/j.issn.1000-6621.2016.02.013

101149 首都醫科大學附屬北京胸科醫院結核科 北京市結核病胸部腫瘤研究所

王慶楓，Email：wangjunzt@126.com

2016-01-12)