針對世界衛生組織對卡介苗兩次文件立場觀點差異的探討

趙愛華 徐苗 鄭素華 逄宇 吳雪瓊 王國治

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·專家筆談·

針對世界衛生組織對卡介苗兩次文件立場觀點差異的探討

趙愛華 徐苗 鄭素華 逄宇 吳雪瓊 王國治

對世界衛生組織1995年發布的卡介苗聲明與2004年發布的卡介苗接種立場文件中的相關觀點進行比較、分析、解讀，為重新認識卡介苗提供參考依據。同時，從結核病預防控制策略角度，探討進行卡介苗對青少年及成年人保護效力臨床評價的必要性，并對如何評價提出建議，以期充分發揮卡介苗的作用。

結核； 疫苗； 卡介苗

卡介苗(BCG)是目前預防結核病惟一可用的疫苗。雖然BCG對嬰幼兒結核性腦膜炎和播散型結核病有明顯的預防效果，但在嬰幼兒時期接種并不能預防青少年及成年人結核病的發生，這也是BCG備受爭議的主要原因。目前，普遍的觀點認為BCG無法預防青少年及成年人肺結核的發生。

WHO對BCG的系列立場觀點，不但影響著人們對BCG的認識，也影響著國家衛生政策的制定。1995年，WHO發布了《關于卡介苗復種預防結核病聲明》，認為BCG的復種效果無法得到證實，WHO不提倡復種，對任何人都無需進行多次復種[1]。該聲明發表后，實施BCG復種政策的國家陸續停止復種。中國原衛生部于1997 年通知全國，停止BCG復種政策[2]。但中國人民解放軍一直實行對結核菌素皮膚試驗陰性的入伍新兵接種BCG的策略[3]。目前，世界上僅有少數國家實施復種政策，甚至接種多次[4]。

WHO發布的“關于卡介苗復種預防結核病聲明(1995年)”有3個要點：(1)BCG對結核病保護效果為0%～80%，差異大；在印度Chingleput進行的規模最大的試驗，接種者超過20萬人，結果表明BCG沒有保護效果[5]；(2)用結核菌素皮膚試驗來決定BCG復種對象缺乏依據；(3)BCG的復種效果無法得到證實。

然而，隨著20世紀末大量結核病患者的出現，HIV感染和艾滋病(AIDS)疫情蔓延及分枝桿菌耐藥性的產生，WHO于2004年又發布了關于BCG的立場文件[6]，其部分觀點有別于1995年發布的關于BCG復種預防結核病的聲明，主要內容如下：

1.BCG接種效果：立場文件指出，在結核菌素試驗陽性的個體中(無論其陽性結果是否由環境分枝桿菌、Mtb或BCG所致)，接種BCG并不能提高其對結核病的免疫力。該觀點實際上是明確了BCG的接種適應對象為結核菌素試驗陰性個體。

以此為基礎，再來分析得出BCG無效的印度Chingleput臨床研究，可以發現，該研究的受試者多為結核菌素皮膚試驗陽性者。該研究對入選人群是否感染Mtb進行檢測，陰性以3 IU PPD-S ≤7 mm為判斷標準，結果顯示，總人數為260 000名的研究對象中，僅115 500名為陰性。而按照國際慣例，通常以5 IU PPD-S≤5 mm為陰性判斷標準。因此，其篩選出的“陰性”人群，由于采用低劑量高判斷標準，極可能存在大量Mtb實際感染者；陽性則以3 IU PPD-S≥12 mm為分界標準，結果在15歲以上各年齡組人群中，男性陽性率高達62%～86%，女性陽性率為48.5%～72.3%。該研究同時對人群是否感染環境分枝桿菌進行檢測，結果發現，研究人群感染率隨年齡增加而升高。其中，1～4歲組感染率為34%，5～9歲組感染率為67%，10～19歲組感染率為92%，成年人中環境分枝桿菌感染率更高達90%。

由此可見，該研究人群特點是青少年及成年人Mtb感染率非常高，同時，全人群環境分枝桿菌感染率異常高，不符合BCG接種對象應為結核菌素試驗陰性者的要求。因此，該研究的結果只能證明BCG對已感染Mtb或環境分枝桿菌的人群無效，對未感染人群無效的結論尚無確切證據，僅單純憑此認為BCG對成年人無保護作用的理由不充分[7]。

2.結核菌素試驗與BCG復種：WHO于1995年發表的聲明認為，BCG接種后導致的結核菌素皮膚試驗陽轉與BCG疫苗誘導的保護性免疫不相關；結核菌素皮膚試驗陽性無法判斷是由BCG接種引起的，還是Mtb感染引起的，用結核菌素試驗來決定BCG復種對象缺乏依據。BCG對結核菌素皮膚試驗陽性者接種是安全的，否定了結核菌素試驗陰性為BCG復種的指征。同時，明確指出“那些使用結核菌素皮膚試驗決定BCG復種的地方必須停止這么做”。

2004年度立場文件則重新定位了結核菌素試驗與BCG接種的關系，指出結核菌素皮膚試驗陽性是Mtb和其他分枝桿菌抗原產生遲發型過敏反應的標志，但不一定意味著機體對再感染產生了免疫力；肯定了以結核菌素試驗篩選BCG接種者的做法，雖然通常不建議在成年人中接種BCG，但對結核菌素皮膚試驗呈陰性，而又不可避免地會密切接觸多重耐藥結核病患者的人，則可考慮接種BCG。明確BCG對結核菌素皮膚試驗陽性者無效的觀點，雖然結核菌素皮膚試驗陽性者接種BCG是安全的，但有可能影響其有效性。

3.BCG復種效果：WHO于1995年發表聲明指出，目前并無可靠的證據表明反復接種BCG可以預防結核病。對已經接種過BCG者不提倡復種，因為沒有任何科學證據支持這一做法，對任何人都無須進行多次復種。2004年度立場文件中，WHO建議結核病高負擔地區應在嬰兒出生后盡快接種BCG。某些國家還在開展加強免疫，但這種策略的價值尚未得到證實。如受接種者在接種后結核菌素皮膚試驗呈陰性，也可復種。同時提到，通常不建議在成年人中接種BCG，但對結核菌素皮膚試驗呈陰性，而又不可避免地會密切接觸多重耐藥結核病患者的人，則可考慮接種BCG。

通過對WHO于2004年發布的立場文件內容分析，并將其與1995年發布的聲明內容進行比較，可見，WHO基本否定了1995年聲明中的相關建議，肯定了結核菌素皮膚試驗陰性為BCG接種的指征；BCG接種對結核菌素皮膚試驗陽性人群無效；BCG接種后結核菌素皮膚試驗呈陰性，可復種；結核菌素皮膚試驗呈陰性的成年人，可以接種BCG。

然而，WHO于2004年發布的立場文件中的觀點并未得到人們足夠的重視。人們仍舊認為BCG對成年人無效。同時，由于BCG本身存在免疫原性不足等缺陷，研究人員一直致力于結核新型疫苗的研究。然而，隨著人們對結核病預防控制策略逐漸形成共識，以及第一個結核新型疫苗臨床實驗宣布失敗，BCG對結核病的預防保護效果重新引起了人們的思考與評估[8-13]。其中，迄今為止收集數據最多的系統回顧與Meta分析給出的結論為：BCG對結核病的預防保護效果存在變異；臨床研究中沒有剔除研究對象已受分枝桿菌致敏和研究現場靠近赤道(環境分枝桿菌影響)這兩個因素，而這兩個因素則可解釋為何大部分BCG臨床研究無效；BCG對結核病有預防作用，保護效期長達10 年之久；由于大多數臨床研究隨訪時間不夠長，以致未觀察到BCG是否存在更長的保護期，僅有的1個臨床結果表明BCG保護效力可超過15年。并且，針對BCG長期保護效力研究的缺失，不能作為判斷BCG對成年人無效的證據。該研究最后建議：考慮目前仍缺乏BCG長久保護效力的臨床證據，有必要進行BCG更長時間保護效果的研究；研究時應考慮受試者接種BCG時的結核菌素試驗反應狀態[12]。

BCG作為預防結核病的惟一疫苗，已在全世界范圍內廣泛應用，未來仍將繼續使用。但早期由于人們對其認識存在局限性，也限制了其作用的發揮。尤其目前臨床上缺少結核菌素試驗陰性青少年及成年人接種BCG是否有保護效果的相關研究，其對結核的預防保護作用尚需再評價。在目前國內外廣泛關注BCG的背景下，我國應根據國內結核病疫情現狀，對BCG的保護效果重新進行評估，以更有利于整體疾病預防控制策略的制定。尤其對于耐藥結核病高發地區未感染人群的預防，目前除了BCG并無合適的疫苗。我國為耐藥結核病高發地區，耐藥性結核發病特別普遍，約25%的結核病患者對異煙肼、利福平或兩種耐藥，10%為多耐藥結核病患者[14]。因此，對高危人群進行預防是控制結核病的重要手段。

在此，筆者提出一些建議，供各位專家學者參考。首先，證實BCG是否有效，只能通過接種疫苗或安慰劑后評價結核病發病率。目前，多數臨床研究結果表明BCG有效，而個別無效的臨床研究結果只能證明BCG對已經感染人群無效；而BCG對未感染，且結核菌素試驗陰性人群無效的結論缺少依據，應組織結核菌素試驗陰性人群進行BCG接種效果的再評價。第二，依據兒童結核病相對發病率低，及接種一針BCG保護力可達到10年的狀況，建議BCG初次免疫10年后開始進行體內分枝桿菌感染狀態篩查，試驗陰性者可考慮再接種；10歲以下的兒童無需進行BCG再接種。第三，WHO認為新生兒BCG免疫劑量通常為年齡較大兒童的1/2[6]。目前，我國BCG免疫劑量為每人份0.05 mg，在進行結核菌素皮膚試驗陰性青少年及成年人BCG接種效果評價時，應考慮BCG的接種劑量。第四，不同發病率地區、不同結核分枝桿菌感染危險程度的人群，BCG接種策略應有所不同。重點是針對結核病高危人群中、結核菌素皮膚試驗陰性的未感染人群的接種，主要包括老年人、與活動性肺結核患者密切接觸的人群、糖尿病患者、免疫抑制劑使用者、監獄犯人、醫療工作者和高結核感染風險地區的易感群體。

[1] World Health Organization. Global tuberculosis program and global program on vaccines: statement on BCG revaccination for the prevention of tuberculosis. WHO Wkly Epidem Rec, 1995, 70(31): 229-236.

[2] 中華人民共和國衛生部．關于停止卡介苗復種的通知(衛疾控發[1997]第26號)．1997-08-14．

[3] 白雪娟, 梁艷, 陽幼榮, 等. 卡介苗接種對酶聯免疫斑點試驗檢測結核分枝桿菌感染的影響. 中國防癆雜志, 2015, 37(7): 753-756.

[4] Zwerling A, Behr MA, Verma A, et al. The BCG World Atlas: a database of global BCG vaccination policies and practices. PLoS Med, 2011, 8(3): e1001012.

[5] Trial of BCG vaccines in south India for tuberculosis prevention: first report—Tuberculosis Prevention Trial. Bull World Health Organ, 1979, 57 (5): 819-827.

[6] BCG vaccine. WHO position paper. Wkly Epidemiol Rec, 2004, 79(4): 27-38.

[7] 趙愛華, 盧錦標, 王國治. 我國結核病新疫苗研究策略的探討. 中華微生物學和免疫學雜志, 2013, 33(12): 885-892.

[8] Ndiaye BP, Thienemann F, Ota M, et al. Safety, immunogenicity, and efficacy of the candidate tuberculosis vaccine MVA85A in healthy adults infected with HIV-1: a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet Respir Med, 2015, 3(3): 190-200.

[9] Dye C. Making wider use of the world’s most widely used vaccine: Bacille Calmette-Guerin revaccination reconsidered. J R Soc Interface, 2013, 10(87): 20130365.

[10] Roy A, Eisenhut M, Harris RJ, et al. Effect of BCG vaccination againstMycobacteriumtuberculosisinfection in children: systematic review and meta-analysis. BMJ, 2014, 349: g4643.

[11] Narayanan PR. Influence of sex, age ﹠ nontuberculous infection at intake on the efficacy of BCG: re-analysis of 15-year data from a double-blind randomized control trial in South India. Indian J Med Res, 2006, 123(2): 119-124.

[12] Mangtani P, Abubakar I, Ariti C, et al. Protection by BCG vaccine against tuberculosis: a systematic review of randomized controlled trials. Clin Infect Dis, 2013, 58(4): 470-480.

[13] Abubakar I, Pimpin L, Ariti C, et al. Systematic review and meta-analysis of the current evidence on the duration of protection by bacillus Calmette-Guérin vaccination against tuberculosis. Health Technol Assess, 2013, 17(37): 1-372.

[14] Zhao Y, Xu S, Wang L, et al. National survey of drug-resistant tuberculosis in China. N Engl J Med, 2012, 366(23): 2161-2170.

(本文編輯：李敬文)

Discussion on the differences of World Health Organization position on BCG in the two documents

ZHAOAi-hua*,XUMiao,ZHENGSu-hua,PANGYu,WUXue-qiong,WANGGuo-zhi.

*DivisionofTuberculosisVaccines,NationalInstitutesforFoodandDrugControl,Beijing100050,China

WANGGuo-zhi,Email:tbtestlab@nifdc.org.cn

There are some different views on BCG vaccine in the two WHO documents. One of them was the WHO statement on BCG revaccination published in 1995, and the other was WHO position opened in 2004. The above different views were compared and interpreted in this review, expected to provide some reference for taking a new understanding about BCG vaccine. At the same time, from the perspective of tuberculosis prevention and control, the authors tried to analyze the necessity of clinical trials to evaluate BCG efficacy in adolescents and adults, and gave some suggestions on how to evaluate the efficacy. All those are hoped that BCG vaccine can play a key role in preventing tuberculosis.

Tuberculosis; Vaccines; BCG

10.3969/j.issn.1000-6621.2016.02.002

“十二五”國家科技重大專項(2012ZX10004701)

100050 北京，中國食品藥品檢定研究院結核病疫苗室(趙愛華、徐苗、王國治)；首都醫科大學附屬北京胸科醫院 北京市結核病胸部腫瘤研究所流行病學研究室(鄭素華)；中國疾病預防控制中心結核病預防控制中心 國家結核病參比實驗室(逄宇)；解放軍第三〇九醫院全軍結核病研究所 全軍結核病防治重點實驗室 結核病診療新技術北京市重點實驗室(吳雪瓊)

王國治，Email:tbtestlab@nifdc.org.cn

2015-12-17)