55例抗結核藥物所致重度肝損傷患者的臨床分析

戈啟萍 杜亞東 聶文娟 蔡寶云 初乃惠

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·短篇論著·

55例抗結核藥物所致重度肝損傷患者的臨床分析

戈啟萍 杜亞東 聶文娟 蔡寶云 初乃惠

回顧性分析首都醫科大學附屬北京胸科醫院2010年1月至2014年12月期間收治的55例因抗結核藥物所致重度藥物性肝損傷(drug-induced liver injury，DILI)患者的治療方案、治療藥物、發生時間、嚴重程度、臨床表現及轉歸等情況。55例患者中，男28例(50.2%)，女27例(49.1%)，平均年齡(41.4±17.9)歲。導致DILI的藥物中，明確丙硫異煙胺所致14例，吡嗪酰胺所致9例，利福平所致4例，對氨基水楊酸1例，利福噴丁2例，利福布丁1例，吡嗪酰胺+利福平聯合23例，對氨基水楊酸+吡嗪酰胺1例。調查對象中，重度DILI發生在應用抗結核藥物治療累計2周內24例(43.6%)，4周內36例(65.5%)，8周內48例(87.3%)；45例(81.8%)有惡心、食欲下降或腹脹不適。除1例死亡外，其余患者經停藥保肝等治療后，肝功能均逐步恢復正常。調查結果提示，對于抗結核治療方案中含有能夠導致肝損傷藥物的結核病患者，應警惕其發生重度DILI，定期監測，盡早發現和治療。

結核； 藥物療法； 藥物性肝損傷

在結核病治療過程中，抗結核藥物所致的藥物性肝損傷(drug-induced liver injury，DILI)是最常見和最嚴重的不良反應之一，我國抗結核藥所致DILI的發生率較高，為8%～30%，占藥物不良反應的55.8%，肝損傷死亡占藥物不良反應的2.6%[1]。為掌握抗結核藥物所致重度DILI情況，筆者對首都醫科大學附屬北京胸科醫院2010—2014年收治的不同類型結核病患者中重度DILI發生情況進行回顧，現報告如下。

對象和方法

1.對象選擇：選取首都醫科大學附屬北京胸科醫院2010年1月至2014年12月收治入院的不同類型結核病患者中，經抗結核治療后出現重度DILI的患者作為調查對象，共55例。收集調查對象的治療方案、治療藥物、DILI發生時間、嚴重程度、臨床表現及轉歸等情況。

2.納入標準：(1)據各型結核病診斷標準[2]明確診斷的各型結核病患者。(2)抗結核治療前肝功能檢查正常，治療期間每周檢測肝功能，包括丙氨酸氨基轉氨酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)、總膽紅素(TBIL)和直接膽紅素(DBIL)，以及凝血指標等。據《抗結核藥品不良反應診療手冊》[3]中制定的肝損傷分級診斷標準，出現ALT、AST、TBIL等指標數值>5倍正常上限(ULN)的患者。(3)據中華醫學會結核病學分會制定的《抗結核藥品所致藥物性肝損傷診斷與處理專家建議》[4]中關于抗結核藥物所致DILI的診斷標準，選擇確診或極有可能診斷DILI的患者。

3.確診標準：(1)重度DILI的發生與應用抗結核藥物治療時間順序合理。(2)停藥后異常肝臟生化指標逐漸恢復。(3)排除其他病因或疾病所致的肝損傷。(4)再次用藥DILI反應陽性。符合上述診斷標準中第(1)、(2)、(3)項；或前3項中有2項符合，加上第(4)項，為確診抗結核藥物所致DILI。

4.極有可能相關患者：(1)用藥與肝損傷之間存在合理的時序關系，同時存在可能導致肝損傷的其他病因或疾病狀態；(2)缺少導致肝損傷的其他病因或疾病的臨床證據。對以上患者，采用國際RousselUclafCausalityAssessmentMethod(RUCAM)評分表進行量化評估，據分值判斷為極有可能相關的患者。

5.數據分析：應用描述性分析的方法，回顧性分析抗結核藥物所致重度DILI患者的年齡、性別、治療方案、發生時間、可能的藥物、嚴重程度和轉歸等情況。

結 果

1.基本情況：55例調查對象，包括男28例(50.9%)，女27例(49.1%)；平均年齡(41.4±17.9)歲，其中，18～39歲29例(52.7%)，40～59歲16例(29.1%)，≥60歲10例(18.2%)。調查對象中繼發性肺結核42例(76.4%)、結核性胸膜炎(包括并發)10例(18.2%)、肺外結核9例(16.4%)；肺外結核患者中，結核性腦膜炎5例、骨結核2例、腎結核1例、淋巴結核1例。初治結核37例(67.3%)，復治結核18例(32.7%)；耐藥結核11例(20.0%)，并發糖尿病8例(14.5%)。

2.抗結核治療情況：55例患者中，應用異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇四聯抗結核方案26例，異煙肼、利福平、吡嗪酰胺三聯方案5例，異煙肼或對氨基水楊酸異煙肼、利福噴丁、吡嗪酰胺方案7例，方案中含對氨基水楊酸、丙硫異煙胺藥物方案2例，含對氨基水楊酸、丙硫異煙胺、吡嗪酰胺1例，其他含丙硫異煙胺方案11例，其他含對氨基水楊酸2例，含利福布丁1例。導致重度DILI的藥物中，確診由丙硫異煙胺引起14例，吡嗪酰胺引起9例，利福平引起4例，利福噴丁引起2例，與利福布丁相關1例，與對氨基水楊酸相關1例，其他由吡嗪酰胺+利福平聯合應用引起23例，由丙硫異煙胺+對氨基水楊酸聯合應用引起1例。

3.抗結核藥物致重度DILI的時間：55例重度DILI患者應用抗結核藥物治療累計時間分布情況為： <1周10例(18.2%)，1～2周14例(25.5%)，3～4周12例(21.8%)，5～8周12例(21.8%)。共36例(65.5%)發生在用藥治療4周之內；48例(87.3%)發生在8周之內，≥8周者7例(12.7%)，其中在用藥治療4個月時發生1例，5個月時發生1例。

4.重度DILI患者的臨床表現：55例患者中，45例(81.8%)出現胃腸道不適，其中，31例次(56.4%)表現為食欲下降，24例次(43.6%)表現為惡心，11例次(20.0%)表現為嘔吐，6例次(10.9%)表現為腹脹不適；無明顯不適癥狀者10例(18.2%)，2例(3.6%)患者表現為過敏，出現全身皮疹。

5.肝功能檢測情況：55例患者中，初始丙氨酸氨基轉氨酶/初始丙氨酸氨基轉氨酶正常范圍上限(ALT/ULN)≥5的患者46例次，檢測值中位數(四分位數間距)為306(231.8) U/L，最高為1796 U/L；初始天冬氨酸氨基轉氨酶/初始天冬氨酸氨基轉氨酶正常范圍上限(AST/ULN)≥5的患者34例次，檢測值中位數(四分位數間距)為304(312.8) U/L，最高為3868 U/L；初始總膽紅素/初始總膽紅素正常范圍上限(TBIL/ULN)≥5者 1例，檢測值為634.2 μmol/L。其中，凝血酶原活動度(PTA)低于50%者3例，PTA最低患者為26%。丙氨酸氨基轉氨酶或天冬氨酸氨基轉氨酶高于1000 U/L 者5例，此5例中，導致DILI的藥物分別為：吡嗪酰胺2例，丙硫異煙胺1例，利福平1例，利福噴丁1例(藥物過敏)。

6.治療及轉歸：所有患者發生重度DILI后均暫停用抗結核藥物，4例重癥患者轉入肝病專科醫院進行救治，其中1例患者死亡；其余51例患者經還原型谷胱甘肽、甘草酸制劑、多烯磷脂酰膽堿等保肝治療，并發黃疸者予茵梔黃、熊去氧膽酸等退黃，所有患者肝功能均逐漸恢復。其中，6例開始保肝治療1周以內恢復正常，17例在1～2周恢復正常；32例2周以上恢復正常，其中3例4周恢復正常，1例8周恢復正常。肝功能恢復正常后所有患者均更換抗結核治療方案，停用導致肝損傷的藥物。

討 論

抗結核藥物所致DILI發生率為2.5%～25.7%[5-7]，我國抗結核藥物所致DILI發生率居各類DILI的首位(38.6%)[8]。DILI是導致患者抗結核治療中斷、方案改變及產生耐藥的原因。DILI患者抗結核治療失敗的風險明顯高于非DILI者[9]，直接影響治療效果及病情轉歸。

本次調查中，導致55例患者出現重度DILI的可疑藥物以吡嗪酰胺、丙硫異煙胺、利福平最為常見，對氨基水楊酸、利福布丁、利福噴丁也偶有重度DILI的發生，1例利福噴丁所致重度DILI與藥物過敏有關。據此提示，如治療方案中包含以上幾種抗結核藥物時，尤其是吡嗪酰胺、丙硫異煙胺、利福平等，需警惕患者發生重度DILI。

調查對象中近50%使用初治一線標準治療方案，其中，異煙肼+利福平+吡嗪酰胺是保證治療療效的核心藥物，聯合應用對結核分枝桿菌的殺菌和滅菌作用起到關鍵性的作用，但多藥的聯合治療增加了肝損傷機會，需引起臨床醫生的高度關注。

55例患者中有39例治療方案中含吡嗪酰胺。吡嗪酰胺可對酸性環境下的結核分枝桿菌有殺菌作用，而大多數耐藥結核病患者伴有肺部慢性炎癥，吡嗪酰胺在炎癥的酸性環境中可充分發揮作用，導致其無論對初治、復治患者，還是對耐藥結核病患者的治療中都占據重要地位。因此，吡嗪酰胺是否能順利應用對結核病的治療效果有重要影響。而吡嗪酰胺經常需與利福平或丙硫異煙胺等抗結核藥物聯合應用，可能會增加肝功能損傷機會。因此，如何能保證抗結核藥物的順利使用或避免重度DILI的發生值得關注。

丙硫異煙胺是二線抗結核藥物中引起重度DILI的最常見藥物，也是WHO推薦的治療耐多藥結核病的重要藥物之一。統計顯示，在129例含二線抗結核藥物治療方案中，丙硫異煙胺所致DILI發生比例約為8.8%，且其中的重度肝損傷患者均考慮與其有關[10]。本次調查也發現，55例患者中，14例患者的重度肝損傷與丙硫異煙胺有關。因此，在應用丙硫異煙胺過程中需特別關注重度DILI的發生與否。

本次調查顯示，約50%患者重度DILI發生在抗結核藥物治療開始后2周以內。因此，建議使用含肝損傷藥物方案治療的結核病患者在治療初期2周內復查肝功能。有87.3%的患者重度DILI發生在8周之內。故建議患者抗結核藥物治療開始后2個月以內每2周復查其肝功能，以早期及時發現肝功能異常情況的發生，及時治療，盡量避免重度甚至是致死性DILI的發生。7例患者重度DILI出現在治療2個月后，甚至在治療4、5個月時仍有新發重度DILI患者出現，由此提示，在抗結核治療全程中均應每月監測患者肝功能。本次調查對象發生重度DILI后均對治療方案進行了調整，停用了引起肝損傷的藥物，但方案的調整可能會對結核病患者的預后產生不良影響，尚需臨床進行系統觀察。

抗結核藥物DILI的臨床表現各異且無特異性，可以為無癥狀性肝轉氨酶升高、肝炎樣表現，甚至肝衰竭，約1/3的肝損傷患者可無任何癥狀，甚至有些為嚴重肝損傷患者[11]。本次調查顯示，81.8%重度DILI患者出現消化道不適癥狀，但仍有18.2%患者無明顯不適表現，而是在定期例行檢查時發現已出現重度DILI。因此，結核病患者在抗結核治療期間，不能單純依據是否出現消化系統不適作為肝功能復查的指征，建議應在開始治療2個月之內每2周復查肝功能，之后每月規律監測肝功能。抗結核藥物可導致重度甚至是致死性肝衰竭的發生，因此，抗結核治療方案中可能損傷肝功能藥物時，均應考慮重度肝損傷發生的可能。

雖然大多數患者經停藥保肝治療后均恢復正常，但多數患者停藥至少在2周以上，部分停藥超過1個月，且所有患者肝功能恢復后均對治療方案進行了調整，如此均會對患者預后產生不良影響。文獻顯示，預防性保肝治療可減少肝損害的發生或嚴重程度[12-13]，建議對含以上可導致重度DILI的抗結核藥物的治療方案時可選擇保肝等措施以減少或減輕DILI的發生，但目前對于應用抗結核藥物同時預防性保肝治療尚存在爭議[14]，仍需進行大規模前瞻性研究數據支持。

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(本文編輯：李敬文)

Clinical analysis of severe hepatotoxicity induced by anti-tuberculosis drugs in 55 cases

GEQi-ping,DUYa-dong,NIEWen-juan,CAIBao-yun,CHUNai-hui.

TheFirstDepartmentofTuberculosis,BeijingChestHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing101149,China

CHUNai-hui,Email:dongchu1994@sina.com

Fifty-five tuberculosis patients with drug-induced severe liver injury (DILI) from Jan. 2010 to Dec. 2014 in Beijing Chest Hospital, Capital Medical University were retrospectively analyzed. The treatment, suspected drugs, time of onset of severe DILI, severity, clinical manifestations and prognosis were analyzed. Of the 55 cases (28 males (50.2%) and 27 females (49.1%) with mean age of (41.4±17.9) years), 14 cases were caused by prothionamide, 9 cases were caused by pyrazinamide, 4 cases were caused by rifampicin, 2 cases were caused by rifapentine, 1 case was caused by amino salicylic acid and 1 case was caused by rifabutin; in addition, 23 cases were caused by pyrazinamide+rifampicin and one was caused by amino salicylic acid+pyrazinamide. After taking anti-tuberculosis drugs, severe DILI occurred in 24 cases (43.6%) within 2 weeks, 36 cases (65.5%) within 4 weeks, and 48 cases (87.3%) within 8 weeks; nausea, decreaced appetite or abdominal distension were found in 45 cases (81.8%). Recovery of liver function occurred in 54 case, after stopping the suspected drugs and protecting liver function, while 1 case died. It suggested that all the tuberculosis patients using drugs, which inducing liver injury, had the risk of severe DILI, therefore, regularly monitoring, early diagnosis and early treatment were needed.

Tuberculosis; Drug therapy; Drug-induced liver injury

10.3969/j.issn.1000-6621.2016.06.017

101149 首都醫科大學附屬北京胸科醫院結核一科

初乃惠，Email:dongchu1994@sina.com

2016-02-24)