高校結核病暴發后非密切接觸人群的隨訪發病結果分析

李曉彤 高曉虹 楊蘊軼 陳麒 周穎 路希維 周令

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高校結核病暴發后非密切接觸人群的隨訪發病結果分析

李曉彤 高曉虹 楊蘊軼 陳麒 周穎 路希維 周令

目的 了解結核病暴發對高校大學生非密切接觸人群(簡稱“非密接人群”)的結核病發病趨勢的影響，為制定科學合理的高校結核病預防措施提供依據。方法 采用回顧性隊列隨訪研究的方法，對遼寧省大連市在發生過結核病暴發事件的3所高校進行2010年9月至2015年8月期間結核病發病情況隨訪，觀察每個年級非密接人群結核病發病趨勢，所有關聯發病患者(20例)及密切接觸者(1788名)在研究起點即被從隨訪人群中刪除。非密接人群納入標準為與暴發患者在同一學校，但不在同一教室(包括選修課、興趣班)、同一樓層、同一寢室的學生，剔除有家庭肺結核患者接觸史者。各年級非密接人群觀察人數分別為：2010級9397名、2011級10 441名，2012級9123名，2013級10 861名，2014級11 492名，合計51 314名。分別統計結核菌素皮膚試驗(tuberculin skin test，TST)結果，即TST硬結平均直徑<5 mm，5 mm≤TST硬結平均直徑<15 mm 和TST硬結平均直徑≥15 mm 3個區間人群的結核病發病率。觀察指標為結核病暴發非密接人群的結核病散發發病率=年度內的散發病例數/年度內非密接人數×10萬/10萬和TST區間結核發病率=年度內的發病例數/某TST區間觀察人數×10萬/10萬。應用Excel 2007建立數據庫，并用SPSS 17.0軟件對數據進行處理和分析。對非參數變量的比較采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。結果 2012級非密接人群的發病率為219.2/10萬(20/9123)，明顯高于2011級和2010級的86.2/10萬(9/10 441)和10.6/10萬(1/9397)，差異有統計學意義(χ2=17.741，P=0.000和χ2=5.803，P=0.013)；2013級非密接人群的發病率高達128.9/10萬(14/10 861)，較2010級高，差異有統計學意義(χ2=9.510，P=0.001)；但與2011級差異無統計學意義(χ2=0.898，P=0.231)。TST硬結平均直徑≥15 mm組按2010級至2014級年度發病率依次為170.4/10萬(1/587)、69.0/10萬(1/1450)、94.3/10萬(2/2122)、210.2/10萬(6/2855)和55.9/10萬(2/3578)。結論 高校發生結核病暴發事件后，校園非密接人群的發病率也呈同期波動，尤以同年級表現明顯，需要高度關注。不同TST硬結平均直徑區間的群體均具有發病機會，不能單獨依靠TST硬結平均直徑結果進行發病情況干預。

學生； 大學； 結核； 結核菌素試驗； 隊列研究

雖然我國學校結核病發病總體上呈下降趨勢[1]，但結核病暴發事件頻有發生，嚴重威脅著在校師生的身體健康，干擾了正常的學習秩序。在學校結核病防控工作中發現，結核病暴發后，雖然對結核病密切接觸人群采取了干預措施，但一些校園在一段時間內發病率仍居高不下。本研究以大連市高校大學生入學時間為起點，以每個年級為觀察單位，對3所曾在2013年4月和2014年3、4、5月發生過聚集性結核病暴發事件的高校2010—2014級學生開展結核病發病情況的回顧性隊列研究，觀察結核病暴發對非密切接觸人群(簡稱“非密接人群”)結核病發病情況的影響，為科學制定高校結核病防治策略提供循證依據。

對象和方法

一、結核病暴發事件經過

在學校結核病防控工作中發現，大連市3所高校曾在2013年4月和2014年3、4、5月發生過聚集性結核病暴發事件，其中2014年較為嚴重。具體如下： 在2014年3月份，2012級學生某專業宿舍樓層發生結核病暴發(據查實，2012級該專業宿舍樓層于2013年發生過結核病暴發，聚集性患者累計達4例，一年隨訪未見患者續發)，聚集性患者達3例；2013級學生在2014年4月、5月分別發生結核病暴發，聚集性患者分別為4例和3例。經過一年隨訪，2014年的聚集性患者總例數達16例(續發6例)，見表1。

二、 研究對象

1.排除對象：(1)因高校新生的胸部X線攝片檢查工作均在正式入學前完成，確診患者20例直接安排返原籍休息治療，故作為輸入性患者未列入隨訪序列中。(2)5年期間本組4起結核病暴發事件涉及密切接觸者共計1788名，按照《學校結核病防控工作手冊》[2]開展了結核病暴發處置工作。因本研究對象為非密接人群，故在研究起點即將與確診的結核病患者密切接觸者(1788名)從隨訪人群中刪除，見表1。(3)入學篩查時因各種原因漏檢結核菌素皮膚試驗(tuberculin skin test, TST)者975名。

表1 不同隨訪年級發生結核病暴發事件與發生聚集患者情況

三、研究方法

1. 相關定義：(1)結核病暴發：由于我國沒有出臺結核病暴發的具體定義，參考既往文獻認為結核病暴發是指在特定的時間、地點和人群中出現多例具有流行病學關聯的結核病患者，使一個集團的結核病發病超過預期[3-4]，筆者則將具有流行病學關聯的患者達到或超過3例以上定義為結核病暴發[5]的標準展開研究。(2)密切接觸者：為發生結核病暴發的教學樓樓層或宿舍樓樓層的全部學生，同時包括雖不在同一教學樓或宿舍樓樓層共同居住或學習，但與患者接觸密切的在校學生。(3)非密切接觸者：為同一學校的非同班、非同寢室、非同興趣班,與暴發患者不在同一教室樓層和與暴發患者不在同一寢室樓層學生，剔除有家庭肺結核患者接觸史者[6]。

2. 新生入學前結核病健康篩查：對3所高校入學新生進行胸片和TST檢查，由大連市結核病醫院體檢科負責。從事胸部X線攝片和TST檢測的醫護人員相對固定，且經過系統的操作和判讀培訓。體檢結果均錄入新生體檢數據庫。內容包括：學校、姓名、年齡、性別、出生地、專業、班級、有無結核病家族史、TST試驗硬結平均直徑觀測值和胸部X線攝片影像等。

3. TST：采用成都生物制品研究所生產的卡介菌純蛋白衍生物(BCG-PPD)。在右前臂曲側中上部1/3處，皮內注射0.1 ml (5 IU)；注射后72 h觀察并記錄結果，約在48～72 h內，觀察局部紅腫硬結的陽性反應。直徑測量采用皮膚筆劃法，使用卡尺進行測量最大橫徑和縱徑，取算數平均值。將新生的TST檢測結果分為3個區間：TST硬結平均直徑<5 mm、5 mm≤TST硬結平均直徑<15 mm 和TST硬結平均直徑≥15 mm。觀察3個區間的非密接人群各年度發病情況。

4.隨訪計劃：采用回顧性隊列研究以新生入學作為研究起點，以年級學生群體為單位建立隨訪序列，直至本科畢業隨訪結束。隨訪年度設定：以新生入學9月份至下一年度8月份暑假開始作為第1隨訪年度，依此類推。每屆新生完成入學結核病健康體檢后(排除相關群體)直接納入隨訪研究，直至畢業隨訪結束。患者信息均來源于結核病專報網數據。2010年9月至2015年9月納入觀察的學生群體共登記和報告的活動性肺結核患者112例，包括涂陽繼發性結核病8例，涂陰繼發性肺結核84例，結核性胸膜炎20例。其中暴發患者14例，續發患者6例。

5.觀察指標：(1)結核暴發非密接人群的結核病散發發病率=年度內的散發患者數/年度內非密切接觸人數×10萬/10萬；(2) TST試驗硬結區間結核病發病率=年度內的發病患者數/某TST試驗硬結區間觀察人數×10萬/10萬。

表2 2010—2014級高校入學新生TST篩查情況

四、統計學分析

使用SPSS 17.0軟件進對數據進行處理和分析。對非參數變量的比較采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。發病率的隊列觀察采用曲線趨勢分析，并使用Excel繪制曲線圖。

結 果

1.結核病聚集性暴發事件對非密接人群的發病影響：2013年和2014年發生結核病聚集性暴發事件，觀察到年度內不同年級非密接人群的發病率均有波動。其中2012級某專業學生宿舍在2013年4月發生結核病暴發(患者4例)，同年級非密接人群及相鄰年級的結核病發病率差異無統計學意義(χ2=3.424，P=0.060；χ2=0.088，P=0.563)；2012級另一宿舍樓在2014年3月發生結核病暴發(患者6例)，同年級非密接人群的發病率較2010級、2011級明顯升高，差異具有統計學意義(χ2=17.741，P=0.000；χ2=5.803，P=0.013)；2013級在2014年發生2次不同宿舍樓層結核病暴發，觀察到2013級非密接人群發病率升高，與2010級比較差異有統計學意義(χ2=9.510，P=0.001)，但與2011級相比差異無統計學意義(χ2=0.898，P=0.231)，見表3。

2. 非密接人群不同TST結果：分別統計非密接人群在不同隨訪年度的TST結果。觀察發現：在5個隨訪年度中，TST硬結平均直徑≥15 mm的入學新生結核病發病率均略高于其他TST硬結區間，但趨勢卡方檢驗未發現與其他TST硬結直徑區間差異有統計學意義。在發生結核病暴發的兩個隨訪年度(2012-09至2014-08)，非密接人群中5 mm≤TST硬結平均直徑<15 mm和 TST硬結平均直徑<5 mm兩個區間的人群結核病發病均呈上升趨勢，見表4和圖1。但3個TST硬結平均直徑區間人群的結核病發病率差異無統計學意義(χ2=1.659，P=0.436；χ2=3.580，P=0.167)。

討 論

結核病暴發與散發在現場流行病學研究中具有不同含義。當學校出現結核病暴發多提示疫情發生傳播和蔓延，是阻礙學校結核病疫情下降的主要因素之一[7]。本研究重點觀察結核病暴發對非密接人群的結核病發病趨勢影響，為進一步調整結核病暴發防控策略提供依據。

表3 2010—2014級3所高校新生入學非密切接觸者結核病發病情況

表4 入學體檢時非密切接觸人群在不同TST硬結平均直徑區間值的發病情況

圖1 結核病暴發事件非密切接觸者不同TST硬結平均直徑區間各年度發病情況

一、結核病暴發對非密接人群的影響

為進一步研究校園非密接人群結核病的發病分布和特征，將結核病暴發所涉及的患者和密切接觸者以宿舍樓為單元全部從隨訪序列中排除，單獨觀察非密接人群的發病率。結果顯示：在結核病暴發同期，各年級的結核病散發疫情均有波動，但尤以同年級發病明顯升高。分析原因：同年級學生雖不在發生結核病暴發的同一教學樓樓層和宿舍樓層居住，但社交活動仍較為密切，另外公共區域，如教室、食堂、圖書館等也會造成交叉感染和傳播的可能性增加，尤其是在公共空間通風管理不良的情況下，感染的機會將加大[8]。研究表明：結核病暴發后的暴露關系和蔓延程度超出了我們對密切接觸人群概念的認識，對于那些發生嚴重結核病暴發疫情的校園，其傳播鏈十分復雜，將工作重點僅放在顯性密切接觸群體是不足的[9]。因此本次研究將結核病暴發密切接觸者范圍以外的在校人群統稱為非密切接觸者是不嚴密的，這也是我們在結核暴發防控工作遇到的技術挑戰之一。這要求我們要進一步對隱性傳播的范圍進行深入評估，并以校園整體為單位采取綜合防控措施才能取得實效。大連市在教育主管部門的支持下建立了全市結核病暴發學校高風險篩查制度，對發生結核病暴發校區的在校師生全部行胸部X線攝片篩查工作，通過早期發現和早期干預，使結核病發病率迅速下降，取得明顯成效。

二、結核病暴發對非密接人群不同TST硬結平均直徑區間人群的發病情況影響

TST是評價結核病集團感染的有效手段，但其并不能準確預測發病情況[10]，尤其在結核病潛伏感染防控方面應用價值不足[11]。大量研究結果顯示，TST硬結反應大小與結核病發病存在正相關，反應較強的人發生結核病的風險也較大[12]。本次研究對入學時TST結果(密切接觸者以外的人群)進行發病情況隨訪觀察，雖然在特定年度內每個TST硬結平均直徑區間的人群由不同年級組成，隨訪年度也不盡相同，但由于構成比大致相同，仍具有可比性，較其他TST硬結平均直徑區間而言，TST硬結平均直徑≥15 mm區間總體趨勢為結核病發病率略高；受結核病暴發的影響，TST硬結平均直徑≥15 mm區間結核病發病率也表現出同期增高趨勢。值得注意的是5 mm ≤TST硬結平均直徑<15 mm和 TST硬結平均直徑<5 mm兩個區間隨訪結核病年度發病率趨勢接近，同時也隨著結核病暴發的影響均出現同期增高的趨勢。但齊怡等[13]在一起高中結核病暴發事件的回顧性研究中發現：即使在結核病暴發時對密切接觸者進行現場TST檢測，在TST硬結平均直徑≥15 mm和TST硬結平均直徑<15 mm兩組的結核病罹患率也無明顯差異，提示在發生結核病暴發事件后，單獨依靠TST結果進行發病情況干預可能存在不足。所以本研究如忽略TST硬結平均直徑≥15 mm區間的基礎發病水平，在結核病暴發的背景下，3個TST硬結平均直徑區間也可能具有相同的發病機會，對TST硬結反應大小與結核病發病的關聯性還需進一步研究證實。

三、對非密接人群統計學處理的幾點說明

由于非密接人群組是大樣本，密切接觸人群組是微小樣本，兩者性質不同，直接進行發病率比較較為牽強，因此筆者采用了回顧性隊列分析方法。但由于各年級隨訪年代較短，隨訪年份不盡相同，無法采用趨勢性統計學檢驗準確估計發病趨勢是本研究的主要不足。經過調整，將觀察重點放在結核病暴發后對非密接群體的發病影響方面，另外在對不同TST硬結平均直徑區間人群隨訪時，也是按照結核病暴發的自然時間節點統計同期發病情況，這樣也可更加直觀、靈敏地反映結核病暴發對不同TST硬結平均直徑區間非密接人群的影響，經過統計學檢驗得到有價值的結論。

綜上所述，學校結核病暴發后，非密接人群可能仍存在隱性的傳播鏈導致疫情同期升高，需要引起關注。以年級全部學生作為調查對象值得推薦。以校園為單位建立整體、系統的防控手段是進一步遏制校園結核病暴發的重要原則。

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(本文編輯：孟莉 范永德)

Analysis of the follow-up results of non-close contacts after the outbreak of tuberculosis in University

LIXiao-tong*,GAOXiao-hong,YANGYun-yi,CHENQi,ZHOUYing,LUXi-wei,ZHOULing.

*DepartmentofEpidemiology,CollegeofPublicHealth,DalianMedicalUniversity,Dalian116044,China

s:LUXi-wei,Email:yiluxiwei@126.com；ZHOULing，Email:zhouling0609@163.com

Objective To explore the outbreak of tuberculosis impacted on incidence of tuberculosis among the non-close contacts, and provide reasonable measures for prevention. Methods Retrospective follow-up study on pulmonary tuberculosis registration date collected in three universities of Dalian in Liaoning province from September 2010 to August 2015 and observed the trend in each grade of non-close contacts. All associated onset patients (20 cases) and close contacts (1788 students) were deleted from the follow-up cohort at the beginning of the study.The inclusion criteria of non-close contacts was the students in the same school but not the classmate, not the same dormitory (including not in the same interest groups, the same elective course)，not in the same classroom floor，not in the same dormitory floor with the outbreak patients, excluding families with history of exposure to TB. The students in all grades were observed, 9397 people in grade 2010，10 441 people in grade 2011，9123 people in grade 2012 and 10 861 people in grade 2013, 11 492 people in grade 2014，a total of 51 314 people were observed. We analyzed incidence regularity of tuberculosis by statistics three intervals, TST (the average diameter of the induration) <5 mm, 5 mm ≤ TST (the average diameter of the induration) <15 mm and TST (the average diameter of the induration) ≥15 mm. Outcome measures were the sporadic incidence of the non-close contacts in the outbreak of tuberculosis=sporadic number of cases within the year/the non-intimate contacts number of cases within the year ×100 000/100 000，and TST range of incidence of TB=the number of cases within the year/the observed number in each TST interval ×100 000/100 000.Using descriptive epidemiological methods, application of Excel 2007 to establish the database, and application of SPSS 17.0 to processe and analyze the data. Comparison of using non parame-tric variablesχ2test, theP<0.05 means that the difference was statistically significant. Results The incidence of grade 2012 of non contact group was 219.2/100 000 (20/9123), significantly higher than the 86.2/100 000 (9/10 441) and 10.6/100 000 (1/9397) in grade 2011 and 2010, chi square value was 17.741 and 5.803,Pvalue was 0.000 and 0.013, respectively. Incidence of non contact groups was up to 128.9/100 000 (14/10 861) in grade 2013, have significant differences with grade 2010 (χ2=9.510,P=0.001), but with no difference in grade 2011(χ2=0.898,P=0.231). Freshmen TST (the average diameter of the induration) ≥15 mm group by year incidence rates were 170.4/100 000 (1/587), 69.0/100 000 (1/1450) and 94.3/100 000 (2/2122), 210.2/100 000 (6/2855) and 55.9/100 000 (2/3578). But after tuberculosis outbreaks had occurred, the incidence of three intervals were in the same trend of fluctuations. Conclusion After a tuberculosis outbreak, the incidence rate fluctuated among students of non-close contacts over the same period, especially in the same grade，therefore need high attention. Different TST induration intervals all have the chance of TB incidence, so we can not rely soly on TST result.

Students; Universities; Tuberculosis; Tuberculin test; Cohort studies

10.3969/j.issn.1000-6621.2016.06.016

遼寧省大連市科技局項目(2015e12sf134)

116044 大連醫科大學公共衛生學院流行病學教研室[李曉彤(在讀研究生)、高曉虹]，衛生事業管理教研室[陳麒(在讀研究生)、周令]；大連結核病醫院(楊蘊軼、周穎、路希維)

路希維,Email:yiluxiwei@126.com；周令,Email:zhouling0609@163.com

2016-01-05)