血液生物標(biāo)志物對(duì)慢性阻塞性肺疾病臨床應(yīng)用價(jià)值的研究進(jìn)展

馮恩志　楊生岳　黃寧俠

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血液生物標(biāo)志物對(duì)慢性阻塞性肺疾病臨床應(yīng)用價(jià)值的研究進(jìn)展

馮恩志楊生岳黃寧俠

810007 西寧，解放軍第四醫(yī)院蘭州軍區(qū)呼吸內(nèi)科中心

【關(guān)鍵詞】肺疾病，慢性阻塞性；血液；生物標(biāo)志物；臨床應(yīng)用

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是一種以持續(xù)氣流受限為特征的可治性疾病，其氣流受限多呈進(jìn)行性發(fā)展，與氣道和肺組織對(duì)煙草煙霧等有害氣體或有害顆粒的慢性炎性反應(yīng)增強(qiáng)有關(guān)[1]。由COPD患者痰液、支氣管灌洗液、呼出氣冷凝液中檢測(cè)的生物標(biāo)記物常常只能反映氣道局部炎癥變化情況，而從血液檢測(cè)的生物標(biāo)志物不僅能較好地反映COPD患者系統(tǒng)性炎癥情況，而且也能為臨床評(píng)估患者急性加重的風(fēng)險(xiǎn)、急性加重的嚴(yán)重程度、指導(dǎo)治療和判斷預(yù)后提供較為客觀的依據(jù)，有助于COPD患者的診治與管理。現(xiàn)就血液生物標(biāo)志物對(duì)慢性阻塞性肺疾病臨床應(yīng)用價(jià)值的最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

一、血液生物標(biāo)志物在COPD急性加重診斷和風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)中的應(yīng)用價(jià)值

COPD頻繁急性加重與患者的生活質(zhì)量進(jìn)行性下降、病情較快進(jìn)展和病死率增加明顯相關(guān)，目前認(rèn)為頻繁急性加重的患者是獨(dú)特的亞型人群。對(duì)這種頻繁急性加重的亞型人群采用血液生物標(biāo)志物進(jìn)行預(yù)測(cè)并針對(duì)性干預(yù)，能一定程度減輕急性加重所造成的不良預(yù)后。血液生物標(biāo)志物作為全身系統(tǒng)性反應(yīng)的重要標(biāo)志并與炎癥反應(yīng)有良好的相關(guān)性，可為COPD急性加重的診斷和急性加重風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)提供可靠依據(jù)。

血清γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(gamma-glutamine transferase, γ-GGT)、可溶性尿激酶典型纖溶酶原激活物受體(soluble urokinase-type plasminogen activator receptor, su-PAR)和血漿視黃酸受體-α(retinoic acid receptor-alpha, RAR-α)在輔助診斷COPD急性加重中有一定意義。有研究發(fā)現(xiàn)，在肝膽功能正常的COPD急性加重期患者中，血清γ-GGT水平明顯增高，且與C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein, C-RP)呈正相關(guān)，同時(shí)以血清γ-GGT濃度29U/L為臨界值，診斷COPD急性加重的特異度為70.1%，靈敏度為62.8%，ROC曲線下面積為0.66，說(shuō)明該指標(biāo)是評(píng)價(jià)COPD急性加重的有用指標(biāo)[2]。su-PAR是一類在感染或炎癥時(shí)分泌的糖蛋白。血清su-PAR水平在COPD患者特別是在GOLD Ⅲ～Ⅳ級(jí)患者中顯著增加，可作為COPD穩(wěn)定期病情嚴(yán)重程度的評(píng)估指標(biāo)。同時(shí)su-PAR在評(píng)估COPD急性加重方面優(yōu)于C-RP，且與1 s用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second, FEV1)相關(guān)[3]。RAR-α曲線下面積為0.844，臨界值為0.154 ng/ml時(shí)，預(yù)測(cè)COPD患者入院的靈敏度為71.4%，特異度為92.8%。該指標(biāo)可預(yù)測(cè)COPD急性加重或入院治療[4]。

肺表面活性物質(zhì)-D(pulmonary surfactant-D, SP-D)、C-RP、纖維蛋白原降解產(chǎn)物(fibrinogen degradation products, FDP)和粒細(xì)胞計(jì)數(shù)對(duì)預(yù)測(cè)和監(jiān)測(cè)COPD患者急性加重具有一定意義。在GOLD Ⅲ～Ⅳ級(jí)COPD患者中血清SP-D水平顯著升高，在6個(gè)月的隨訪后發(fā)現(xiàn)，血清SP-D水平與急性加重呈正相關(guān)，表明血清SP-D水平可作為預(yù)測(cè)COPD急性加重的特異性生物標(biāo)志物。對(duì)一組6 574例大樣本COPD患者的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，C-RP、FDP及粒細(xì)胞計(jì)數(shù)3項(xiàng)同時(shí)升高(分別>3 mg/L、14 μmol/L、9×109/L)與急性加重的風(fēng)險(xiǎn)度相關(guān)，但與COPD分級(jí)無(wú)關(guān)[5]。Moberg等[6]對(duì)423例COPD患者作了平均3年9個(gè)月隨訪，隨訪期間149例患者死亡(35.2%)，244例患者(57.7%)至少一次因COPD急性加重住院，粒細(xì)胞計(jì)數(shù)升高與急性加重住院治療有顯著相關(guān)性。Mannino等[7]研究了6 376例COPD患者血漿FDP，以>350 mg/dl為升高，發(fā)現(xiàn)FDP升高與COPD急性加重的風(fēng)險(xiǎn)及死亡風(fēng)險(xiǎn)增高顯著相關(guān)。

二、血液生物標(biāo)志物在COPD急性加重患者病原學(xué)診斷中的應(yīng)用價(jià)值

感染是 COPD急性加重的主要原因，明確感染的病原體對(duì)其及時(shí)治療極為重要。目前對(duì)病原體的診斷主要依靠痰標(biāo)本的培養(yǎng)，但此種檢測(cè)方法需要時(shí)間較長(zhǎng)，不能及時(shí)為臨床治療提供幫助。近年研究發(fā)現(xiàn)，有些生物標(biāo)志物有助于COPD急性加重患者的病原學(xué)診斷。

血清胰石蛋白/再生蛋白(pancreatic stone protein/regenerating protein, PSP/reg)和髓系細(xì)胞表達(dá)觸發(fā)受體-1(triggering receptor expressed on myeloid cells-1, sTREM-1)對(duì)COPD患者感染的病原體有輔助診斷價(jià)值，能幫助臨床上判斷是細(xì)菌感染為主還是病毒感染為主。PSP/reg在細(xì)菌感染引起的COPD急性加重期患者中較穩(wěn)定期和健康人明顯升高，PSP/reg水平是痰培養(yǎng)細(xì)菌學(xué)陽(yáng)性的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。另外，COPD急性加重的住院患者血清PSP/reg高表達(dá)與2年內(nèi)病死率增加相關(guān)[8]。sTREM-1是特異性表達(dá)在單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞表面的免疫球蛋白超家族受體，可分為膜結(jié)合型和可溶性兩種形式，其自然配體可能是直接的微生物成分如脂多糖LPS，也可能是由感染和/或組織壞死所產(chǎn)生并釋放入血的內(nèi)源性蛋白。Rohde等[9]研究發(fā)現(xiàn)，在COPD急性加重的患者中，病毒感染患者血清中的sTREM-1水平明顯低于無(wú)病毒感染患者，但在伴或不伴細(xì)菌感染的COPD急性加重患者之間無(wú)顯著差異性。

三、血清生物標(biāo)志物在COPD患者病情嚴(yán)重程度評(píng)估中的應(yīng)用價(jià)值

對(duì)COPD患者的病情進(jìn)行全面評(píng)估有助于指導(dǎo)臨床治療和預(yù)計(jì)臨床轉(zhuǎn)歸。有些血清生物標(biāo)志物與COPD患者的肺功能、臨床癥狀、炎癥程度以及病情變化密切相關(guān)。

血清脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(lippocalins, LCNs)和正五聚蛋白-3(pentraxin-3, PTX-3)水平與COPD患者臨床癥狀評(píng)分相關(guān)。在COPD患者中，血清LCN1及LCN2水平較健康人顯著升高，且與簡(jiǎn)易量表CAT和呼吸困難癥狀評(píng)分(modified medical research council, mMRC)相關(guān)，說(shuō)明該標(biāo)志物可用于COPD患者癥狀的評(píng)估。COPD患者PTX-3水平較健康人也明顯增高，且與mMRC評(píng)分正相關(guān)，可用于COPD患者嚴(yán)重程度的評(píng)估[10]。

YKL-40、細(xì)胞間黏附分子-1(intercellular adhesion molecule-1, ICAM-1)P-選擇素和內(nèi)皮素-1(endothelin-1, ET-1)與COPD患者肺功能指標(biāo)相關(guān)。YKL-40又名人軟骨糖蛋白-39，是一種新發(fā)現(xiàn)的炎癥因子。有研究發(fā)現(xiàn)，6 min步行距離(6 minute walk distance, 6MWD)下降的COPD患者血清YKL-40水平明顯高于6MWD正常的COPD患者，且血清YKL-40水平與肺功能和血氧水平呈負(fù)相關(guān)[11]。Oelsner等[12]通過對(duì)26 907例大樣本COPD患者的臨床研究，發(fā)現(xiàn)ICAM-1、ET-1及P-選擇素與FEV1負(fù)相關(guān)。此外，低瘦素/脂聯(lián)素比值及高脂聯(lián)素水平與COPD患者FEV1降低呈正相關(guān)，糾正年齡、性別、身高、體質(zhì)指數(shù)等因素后仍有相關(guān)性[13]。

胱抑素-C(cystatin C, Cys-C)及微纖絲相關(guān)蛋白-4(microfibrillar-associated protein-4, MFAP-4)與COPD穩(wěn)定期患者的病情密切相關(guān)。Cys-C是一種半胱氨酸抑制劑，能增強(qiáng)彈性蛋白解離和組織破壞。對(duì)急性加重期和穩(wěn)定期COPD患者研究發(fā)現(xiàn)，吸煙能增加穩(wěn)定期患者血清Cys-C水平，而急性加重期患者無(wú)此變化[14]。COPD患者血清Cys-C水平高表達(dá)與其肺功能指標(biāo)顯著相關(guān)，提示它可預(yù)測(cè)COPD患者肺組織破壞及病情嚴(yán)重程度。MFAP-4是一種細(xì)胞外基質(zhì)糖蛋白，在肺內(nèi)高表達(dá)。Johansson等[15]對(duì)急性加重期及穩(wěn)定期COPD患者隨訪2年的結(jié)果顯示，血漿MFAP-4水平與GOLD分級(jí)、mMRC評(píng)分及BODE指數(shù)呈正相關(guān)，與6MWD及支氣管擴(kuò)張的可逆性呈負(fù)相關(guān)，但與急性加重?zé)o關(guān)，表明血漿MFAP-4高表達(dá)與穩(wěn)定期COPD病情嚴(yán)重程度相關(guān)。

Clara細(xì)胞分泌蛋白-16(Club/Clara cell protein-16, CC-16)是終末支氣管和呼吸性支氣管上皮的Clara細(xì)胞分泌的一種蛋白，具有抗炎、抗氧化、抗腫瘤等多種生物學(xué)活性。近年有研究提示，血清CC-16水平與COPD病情嚴(yán)重程度相關(guān)。Park等[16]通過對(duì)4 724例患者大樣本輕、中度COPD長(zhǎng)達(dá)9年的隨訪觀察，發(fā)現(xiàn)血清CC-16水平降低與FEV1的下降速度相關(guān)，在調(diào)整年齡、性別、吸煙情況、氣道反應(yīng)性、體質(zhì)指數(shù)和基線FEV1后仍有顯著性相關(guān)。

四、 血清生物標(biāo)志物在指導(dǎo)COPD治療中的應(yīng)用價(jià)值

對(duì)COPD的治療特別是糖皮質(zhì)激素和支氣管擴(kuò)張劑的應(yīng)用，目前仍有一些爭(zhēng)議。對(duì)COPD急性加重患者收住重癥監(jiān)護(hù)室(intensive care unit, ICU)的標(biāo)準(zhǔn)也無(wú)統(tǒng)一綜合評(píng)估意見。而血清生物標(biāo)志物可為COPD治療方案的制訂提供一些支持依據(jù)。

血清脂聯(lián)素(adiponectin, ADPN)是由脂肪細(xì)胞分泌的一種糖蛋白，參與血脂血糖代謝及炎癥等的病理生理過程，具有抗炎、抗糖尿病、抗動(dòng)脈粥樣硬化及增敏胰島素的作用。近年研究發(fā)現(xiàn)，ADPN還可間接反映COPD患者的治療反應(yīng)。COPD患者血清ADPN水平與氣道阻力、功能殘氣容積呈正相關(guān)，高基線水平的ADPN與吸入糖皮質(zhì)激素治療后更為明顯的癥狀緩解相關(guān)[17]。

血及痰中嗜酸性粒細(xì)胞(eosinophils, EOS)和SP-D水平可作為指導(dǎo)COPD患者吸入糖皮質(zhì)激素和支氣管擴(kuò)張劑治療的指標(biāo)。10%～40%的COPD急性加重患者痰中EOS升高(>3%)。EOS和支氣管黏膜下EOS炎癥的強(qiáng)度可預(yù)示COPD患者吸入糖皮質(zhì)激素治療的反應(yīng)。有研究顯示，血中EOS與支氣管黏膜下EOS及氣道重塑正相關(guān)，說(shuō)明血中EOS可用于指導(dǎo)COPD患者的糖皮質(zhì)激素治療[18]。Liu等[19]對(duì)未進(jìn)行初始治療的COPD患者前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，在為期3個(gè)月的吸入治療(氟替卡松500 μg/沙美特羅50 μg，2次/d)后，血清和痰中SP-D水平明顯降低，且痰中SP-D水平與SGRQ評(píng)分顯著相關(guān)，證實(shí)血清和痰中SP-D水平同樣可作為指導(dǎo)COPD患者吸入糖皮質(zhì)激素治療的指標(biāo)，對(duì)長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑的應(yīng)用也有指示作用。

腎上腺髓質(zhì)素(adrenomedullin, ADM)和高敏肌鈣蛋白T(high sensitive cardiac troponin T, hs-cTnT)可作為評(píng)估COPD急性加重患者是否需要收住ICU治療的指標(biāo)。有研究發(fā)現(xiàn)，雖然血漿ADM與COPD急性加重患者的病死率無(wú)關(guān)，但它對(duì)區(qū)別急性加重期和穩(wěn)定期是非常有價(jià)值的指標(biāo)。ROC曲線下面積達(dá)到0.97，能獨(dú)立預(yù)測(cè)需要收住ICU治療的COPD急性加重患者[20]。心肌肌鈣蛋白是心肌梗死的特異性標(biāo)志物，也可作為評(píng)估COPD急性加重和治療選擇的指標(biāo)。在COPD急性加重期血清hs-cTnT水平較穩(wěn)定期可增高4倍。在對(duì)納入9篇研究的文獻(xiàn)系統(tǒng)評(píng)價(jià)中，7篇研究認(rèn)為，心肌肌鈣蛋白增高與住院COPD急性加重患者的病死率升高相關(guān)，1篇研究顯示，心肌肌鈣蛋白升高與COPD急性加重及住院時(shí)間延長(zhǎng)相關(guān)。說(shuō)明心肌肌鈣蛋白與住院COPD患者的病死率之間存在極高的相關(guān)性，可作為COPD急性加重患者是否需要住院治療的預(yù)測(cè)依據(jù)[21]。

五、血清生物標(biāo)志物在評(píng)估COPD預(yù)后中的應(yīng)用價(jià)值

血清生物標(biāo)志物可用于評(píng)估COPD患者的預(yù)后及生存分析。D-二聚體、血管緊張素-2(angiotensin-2, Ang-2)、尿酸及生長(zhǎng)分化因子-15(growth differentiation factor-15, GDF-15)水平與COPD患者預(yù)后有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)靜脈和肺栓塞的COPD急性加重患者血清D-二聚體>1.52 mg/L，對(duì)預(yù)測(cè)住院期間死亡的敏感度和特異度分別為100%及63.6%，D-二聚體>或<1.52 mg/L的中位生存期分別為9.6個(gè)月及62.6個(gè)月[22]。說(shuō)明血清D-二聚體水平升高能可靠預(yù)測(cè)COPD急性加重患者短期及長(zhǎng)期的生存率。Schuetz等[23]在對(duì)納入了1 366例COPD患者的系統(tǒng)綜述中指出，ADM前體(proadrenomedullin, pro-ADM)是一項(xiàng)獨(dú)立、準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)COPD全因病死率的血清生物標(biāo)志物。pro-ADM聯(lián)合BODE-A指數(shù)能更好地預(yù)測(cè)COPD的死亡風(fēng)險(xiǎn)[24]。一項(xiàng)在對(duì)90例COPD急性加重住院患者的前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，住院第1天(d1)血清C-RP及Ang-2水平均高于第7天(d7)，第1和第7天Ang-2水平均很高的患者預(yù)后不良。急性加重初期血清Ang-2水平升高，而在病程過程中下降則預(yù)后較好[25]。Bartziokas等[26]對(duì)急性加重的COPD患者隨訪1年后發(fā)現(xiàn)，重度氣流受限及頻繁急性加重的患者血清尿酸更高，血清尿酸水平≥6.9 mg/dl是30 d內(nèi)死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，但對(duì)1年的死亡無(wú)預(yù)測(cè)價(jià)值。高尿酸COPD患者需要住院的時(shí)間更長(zhǎng)和30 d內(nèi)更頻繁地使用無(wú)創(chuàng)通氣，甚至轉(zhuǎn)入ICU。COPD急性加重患者血清GDF-15水平增高，它是較C-RP更靈敏的獨(dú)立預(yù)測(cè)COPD急性加重的生物標(biāo)志物，同時(shí)血清GDF-15水平升高是預(yù)測(cè)COPD不良事件極為有意義的獨(dú)立因子(不良事件是指30日內(nèi)死亡或經(jīng)歷過氣管插管或輔助呼吸治療)。

綜上所述，測(cè)定血中生物標(biāo)志物對(duì)COPD患者急性加重的診斷和風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)、急性加重的病原學(xué)診斷、病情嚴(yán)重程度的評(píng)估、臨床治療的指導(dǎo)以及預(yù)后的預(yù)測(cè)均具有一定的應(yīng)用價(jià)值。但這些生物標(biāo)志物在血液中異常表達(dá)的機(jī)制尚不完全清楚，它們參與調(diào)控的通路是一個(gè)復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，各標(biāo)志物之間存在著直接或間接的相互聯(lián)系，相互影響，相互作用。單個(gè)標(biāo)志物的敏感性及特異性不是很高，這就需要積極地進(jìn)一步探討生物標(biāo)志物最好的組合或聯(lián)合指標(biāo)，以提高評(píng)估的敏感性及特異性，才能為COPD診治策略的制定提供可靠依據(jù)。

參考文獻(xiàn)

1任成山, 錢桂生. 慢性阻塞性肺疾病發(fā)病機(jī)制研究現(xiàn)狀與展望[J/CD]. 中華肺部疾病雜志：電子版, 2009, 2(2): 104-115.

2Ermis H, Celik MR, Gulbas G, et al. Relationship between serum gamma-glutamine transferase levels and acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease[J]. Pol Arch Med Wewn, 2013, 123(3): 85-90.

3Can ü, Güzelant A, Yerlikaya FH, et al. The role of serum soluble urokinase-type plasminogen activator receptor in stable chronic obstructive pulmonary disease[J]. J Investig Med, 2014, 62(7): 938-943.

4Heo JS, Park JS, Lee EJ, et al. Retinoic acid receptor alpha：One of plasma biomarkers associated with exacerbation chronic obstructive pulmonary disease[J]. COPD, 2014, 11(2): 152-162.

5Thomsen M, Ingebrigtsen TS, Marott JL, et al. Inflammatory biomarkers and exacerbations in chronic obstructive pulmonary disease[J]. JAMA, 2013, 309(22): 2353-2361.

6Moberg M, Vestbo J, Martinez G, et al. Prognostic value of C-Reactive protein, leukocytes, and vitamin d in severe chronic obstructive pulmonary disease[J]. Scientific World Journal, 2014, 2014: 140736.

7Mannino DM, Tal-Singer R, Lomas DA, et al. Plasma fibrinogen as a biomarker for mortality and hospitalized exacerbations in people with COPD[J]. Chronic ObstrPulm Dis(Miami), 2015, 2(1): 23-34.

8Scherr A, Graf R, Bain M, et al. Pancreatic stone protein predicts positive sputum bacteriology in exacerbations of COPD[J]. Chest, 2013, 143(2): 379-387.

9Rohde G, Radsak MP, Borg I, et al. Levels of soluble triggering receptor expressed on myeloid cells 1 in infectious exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease[J]. Respiration, 2012, 83(2): 133-139.

10Wang XR, Li YP, Gao S, et al. Increased serum levels of lipocalin-1and -2 in patients with stable chronic obstructive pulmonary disease[J]. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis, 2014, 9(3): 543-549.

11Gumus A, Kayhan S, Cinarka H, et al. High serum YKL-40 level inpatients with COPD is related to hypoxemia and disease severity[J]. Tohoku J Exp Med, 2013, 229(2): 163-170.

12Oelsner EC, Pottinger TD, Burkart KM, et al. Adhesion molecules,endothelin-1 and lung function in seven population-based cohorts[J]. Biomarkers, 2013, 18(3): 196-203.

13Suzuki M, Makita H, Ostling J, et al. Lower leptin/adiponectin ratio and risk of rapid lung function decline in chronic obstructive pulmonary disease[J].Ann Am Thorac Soc, 2014, 11(10): 1511-1519.

14Zhang Y, Zhu Y, Wu Y, et al. Serum cystatin C as a potential biomarker for the evaluation COPD[J]. Int J Clin Exp Med, 2014, 7(12): 5484-5490.

15Johansson SL, Roberts NB, Schlosser A, et al. Microfibrillar-associated protein 4: a potential biomarker of chronic obstructive pulmonary disease[J]. Respir Med, 2014, 108(9): 1336-1344.

16Park HY, Churg A, Wright JL, et al. Club cell protein 16 and disease progression in chronic obstructive pulmonary disease[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2013, 188(12): 1413-1419.

17Leivo-Korpela S, Lehimaki L, Vuolteenaho K, et al. Adiponectin is associated with dynamic hyperinflation and a favourable response to inhaled glucocorticoids in patients with COPD[J]. Respir Med, 2014, 108(1): 122-128.

18Eltboli O, Mistry V, Barker B, et al. Relationship between blood and bronchial submucosal eosinophilia and reticular basement membrane thickening in chronic obstructive pulmonary disease[J]. Respirology, 2015, 20(4): 667-670.

19Liu W, Ju CR, Chen RC, et al. Role of serum and induced sputum surfactant protein D in predicting the response to treatment in chronic obstructive pulmonary disease[J]. Exp Ther Med, 2014, 8(4): 1313-1317.

20Meng DQ, Li XJ, Song XY, et al. Diagnostic and prognostic value of plasma adrenomedullin in COPD exacerbation[J]. Respir Care, 2014, 59(10): 1542-1549.

21Chaudary N, Geraci SA. Prognostic value of cardiac-specific troponins in chronic obstructive pulmonary disease exacerbations：a systematic review[J]. J Miss State Med Assoc, 2014, 55(2): 40-44.

22Fruchter O, Yigla M, Kramer MR. D-dimer as a prognostic biomarker for mortality in chronic obstructive pulmonary disease exacerbation[J]. Am J Med Sci, 2015, 349(1): 29-35.

23Schuetz P, Marlowe RJ, Mueller B. The prognostic blood biomarker proadrenomedullin for outcome prediction in patients with chronic obstructive pulmonary disease(COPD)：a qualitative clinical review[J]. Clin Chem Lab Med, 2015, 53(4): 521-539.

24Stolz D, Kostikas K, Blasi F, et al. Adrenomedullin refines mortality prediction by the BODE index in COPD：the“BODE-A” index[J]. Eur Respir J, 2014, 43(2): 397-408.

25Nikolakopoulou S, Hillas G, Perrea D, et al. Serum angiopoietin-2 and CRP levels during COPD exacerbations[J]. COPD, 2014, 11(1): 46-51.

26Bartziokas K, Papaioannou AI, Loukides S, et al. Serum uric acid as a predictor of mortality and future exacerbations of COPD[J]. Eur Respir J, 2014, 43(1): 43-53.

(本文編輯：張大春)

馮恩志，楊生岳，黃寧俠. 血液生物標(biāo)志物對(duì)慢性阻塞性肺疾病臨床應(yīng)用價(jià)值的研究進(jìn)展[J/CD]. 中華肺部疾病雜志： 電子版， 2016， 9(3)： 334-336.

DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2016.03.028

基金項(xiàng)目：青海省應(yīng)用基礎(chǔ)研究計(jì)劃資助項(xiàng)目(2011-Z-710)

通訊作者：楊生岳，Email：ysyday@163.com

中圖法分類號(hào)：R563

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

(收稿日期：2016-03-21)