脂聯素在心臟舒張功能不全中的研究進展

李志明， 陳 麗， 周京敏

1. 川北醫學院附屬醫院心內科，南充 637000 2. 復旦大學附屬中山醫院心內科，上海市心血管病研究所，上海 200032

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脂聯素在心臟舒張功能不全中的研究進展

李志明1,2， 陳 麗1， 周京敏2*

1. 川北醫學院附屬醫院心內科，南充 637000 2. 復旦大學附屬中山醫院心內科，上海市心血管病研究所，上海 200032

脂聯素是白色脂肪細胞分泌最多的細胞因子。臨床研究證實，心臟舒張功能不全時伴隨血清脂聯素水平的降低，低脂聯素血癥是導致舒張功能不全的重要獨立危險因素。基礎研究發現，脂聯素水平降低可減少心肌細胞Ca2+轉運，增加心肌炎性浸潤和氧化應激，促進心肌肥大及纖維化，從而誘導或加重心臟舒張功能不全。

脂聯素；左室舒張功能不全；射血分數

射血分數保留的心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction, HFpEF)患病率為1.1%～1.5%，約占住院心力衰竭(heart failure, HF)患者人數的50%，是近年來備受關注的心衰類型[1-2]。在HFpEF的發病機制中，心臟舒張功能不全可能發揮重要作用[3]。脂聯素是脂肪細胞分泌最多的細胞因子，占血漿總蛋白的0.01%[4]。脂聯素具有調節離子轉運、減少炎性浸潤、促進糖類和脂肪代謝、減少氧化應激、減輕心肌肥大和纖維化等作用，被認為是心臟保護性細胞因子[5-7]。脂聯素還與心臟舒張功能不全的發生、發展密切相關。因此，本文就脂聯素與心臟舒張功能不全發生、發展的相關性作一綜述。

1 心臟舒張功能不全與脂聯素水平降低

高血壓是心臟舒張功能不全的常見原因。Hong等[8]在186例原發性高血壓患者和89例健康受試者的研究中發現，雖然兩組左心室射血分數(left ventricular ejection fraction, LVEF)差異無統計學意義 [(61.2±9.5)%比(59.2±9.4)%]，但高血壓組出現左室舒張功能障礙,表現為二尖瓣早期峰值血流速度/二尖瓣晚期峰值血流速度(peak early mitral flow velocity / peak late mitral flow velocity, E/A)減小，二尖瓣血流減速時間及等容舒張時間延長，而且血清脂聯素水平較健康對照組顯著降低 [(9.9±9.8) mg/mL比(12.9±9.5) mg/mL]。直線相關分析顯示，血清脂聯素水平與等容舒張時間、左室質量指數、二尖瓣血流減速時間顯著負相關，與E/A正相關。Negi等[9]對50例左室舒張功能損害(即E/A<1)患者的研究也發現，血清總脂聯素、高相對分子質量脂聯素水平、低/中相對分子質量脂聯素水平均顯著低于正常受試者(4.4 μg/mL比12.7 μg/mL、1.3 μg/mL比3.4 μg/mL、3.8 μg/mL比7.2 μg/mL)。

冠心病也是心臟舒張功能不全的常見原因。Fukuta等[10]對193例經心導管檢查確診有冠狀動脈疾病患者的研究發現，男性、女性的LVEF分別為 (67.5±9.7)%、(71.1±10)%，血清脂聯素為 (8.5±5.5) μg/mL、(11.7l±6.56) μg/mL，左室松弛時間常數為 (100±14) ms、(102±13) ms，左室舒張末壓力為 (15.2±5.2) mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)、(14.2±5.0) mmHg；在校正年齡、體質量指數、心率、血壓、冠脈疾病嚴重程度后，脂聯素水平與左室松弛時間常數、左室舒張末壓顯著負相關。這些研究提示脂聯素水平的降低與心臟舒張功能不全發生有關。

2 脂聯素水平降低參與心臟舒張功能不全發生的 機制

2.1 心肌細胞Ca2+轉運 心臟舒張功能受到心肌肌質網Ca2+-ATP酶(sarcoplasmic reticulum Ca2+-ATPase, SERCA)、鈉鈣交換體(Na+/Ca2+exchanger, NCX)、細胞外基質以及相關調節蛋白等的影響。Tanaka等[6]對實驗小鼠行單腎切除，并在腹腔留置微泵，泵入0.9%氯化鈉液或醛固酮，分為4組：野生型小鼠-0.9%氯化鈉液組(A組)、野生型小鼠-醛固酮組(B組)、脂聯素過表達轉基因小鼠-0.9%氯化鈉液組(C組)、脂聯素過表達轉基因小鼠-醛固酮組(D組)，4周后發現B組二尖瓣早期峰值血流速度/二尖瓣環早期運動速度比值(peak early mitral flow velocity/early mitral annular velocity, E/E’)、E’、E/A和二尖瓣血流減速時間較A組均顯著增加，D組E/E’、E’較C組顯著增加，提示升高醛固酮水平可以誘導心臟舒張功能障礙；D組較B組E/E’、E’、E/A和二尖瓣血流減速時間顯著下降，提示脂聯素過表達可以改善心臟舒張功能。該研究還發現，醛固酮能降低心臟SERCA2α、受磷蛋白(PLN)、蛋白激酶A C-α(PKA C-α)和鈣/鈣調素依賴性蛋白激酶Ⅱ(CAMKⅡ)的磷酸化；而脂聯素能增加心臟SERCA2α、PLN Ser16位點磷酸化和降低PKA C-α，沒有改變PLN Thr17位點磷酸化和CAMKⅡ磷酸化水平。上述研究提示，脂聯素改善心臟舒張功能與Ca2+轉運有關。

2.2 心肌炎性浸潤 炎性浸潤在多種因素疾病導致的HFpEF中持續存在，如糖尿病、高血壓、肥胖、腎衰竭、高齡、慢性阻塞性肺疾病和肺動脈高壓等。激活的炎性細胞，尤其是單核細胞分化成巨噬細胞后產生的大量炎性因子，如腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)，直接或間接引起心肌細胞和(或)內皮細胞功能障礙，降低肌聯蛋白磷酸化，加速促肥厚信號轉導和增加心肌僵硬度[11]。Qi等[12]將血管緊張素Ⅱ(angiotensinⅡ, AngⅡ)按750 ng·kg-1·min-1皮下微泵入野生型小鼠和脂聯素敲除小鼠，1周后脂聯素敲除小鼠心肌出現更嚴重的炎性反應、巨噬細胞浸潤增加、TNF-α表達上調，提示脂聯素敲除能加重心肌的炎性反應，并與TNF-α上調有關。Gao等[13]發現，TNF-α拮抗劑依那西普和外源性脂聯素均能改善野生型小鼠的缺血/再灌注損傷，同時伴有TNF-α下調，但依那西普對脂聯素敲除小鼠的缺血/再灌注損傷卻無顯著改善。上述研究表明，上調脂聯素表達可以減輕心肌缺血/再灌注損傷。

干擾素-γ(interferon-γ, IFN-γ)是巨噬細胞活化因子之一。心肌IFN-γ下調易促發心肌炎性反應。Sam等[7]采用Tanaka等[6]的方法將小鼠誘導成HFpEF模型，同樣分為4組，即野生型小鼠-0.9%氯化鈉液組(A組)、野生型小鼠-醛固酮組(B組)、脂聯素敲除小鼠-0.9%氯化鈉液組(C組)、脂聯素敲除小鼠-醛固酮組(D組)，4周后，D組E/E’和E/A較B組增大，伴心臟TNF-α和IFN-γ上調，提示脂聯素缺乏易引起心臟舒張功能障礙，這可能與TNF-α和IFN-γ上調有關。TNF-α有TNFR1和TNFR2兩個受體，TNFR1主要起促炎作用，TNFR2主要起抑制NF-κB和抗凋亡的作用。Hamid 等[14]通過對心肌梗死后心衰小鼠的研究發現，與野生型小鼠比較，TNFR1-/-和TNFR2-/-小鼠在心肌梗死后4周的存活率提高；與假手術組比較，TNFR1-/-和TNFR2-/-小鼠左室壓力最大上升速度和左室松弛時間常數下降。這些數據提示，在心臟舒張功能不全中，脂聯素可能通過TNFR起心臟保護作用。至于INF-γ高表達在脂聯素敲除小鼠HFpEF模型中是一種伴隨效應還是與脂聯素下調有關，有待進一步研究。此外，脂聯素是否還通過調節其他炎性因子來影響心臟舒張功能障礙亦需要更多的研究來證實。

2.3 能量代謝 糖尿病是HFpEF 的常見病因。評估糖尿病患者胰島素敏感性的胰島素抵抗穩態模型指數(homeostasis model assessment of insulin resistance, HOMA-IR)與超聲心動圖中反映心臟舒張功能的指標E/E’正相關，提示能量代謝與心臟舒張功能密切相關。研究[15]發現，HFpEF患者中反映心臟能量儲備的指標心肌磷酸肌酸(CP)與ATP的比值降低。Li等[16]發現，糖尿病心肌病小鼠的血清脂聯素水平較野生型小鼠顯著降低，心臟中的脂聯素和脂聯素受體1表達亦下降，同時空腹血糖、血脂及HOMA-IR增加。該研究的直線相關分析顯示，2型糖尿病小鼠血清脂聯素水平與其空腹血糖、三酰甘油、總膽固醇、空腹胰島素水平和HOMA-IR負相關；心臟的脂聯素受體1與心臟脂聯素水平正相關，而與空腹胰島素水平和HOMA-IR負相關。這些數據提示脂聯素可以改善胰島素敏感性，降低HOMA-IR，提高心肌能量代謝。

Shinmura等[17]將野生型小鼠和脂聯素過表達轉基因小鼠分別隨機分成隨意飲食組和熱量限制組(前3周90%隨機飲食，后2周65%隨機飲食)，發現野生型小鼠熱量限制組和脂聯素過表達轉基因小鼠隨機飲食組的血清脂聯素水平增加、乙酰輔酶A羧化酶活性增強、缺血/再灌注損傷后的左室壓力最大變化速度增加，且心肌梗死面積減小，提示熱量限制可以上調脂聯素水平，改善心臟功能。Takatsu 等[18]在Dah1鹽敏感/肥胖大鼠中發現，熱量限制飲食(65%隨機飲食)4個月后血清脂聯素水平升高、體質量減輕、血壓下降，同時左室等容舒張時間、血流減速時間、心肌做功指數減小和E/A比值增大，提示熱量限制可以上調脂聯素表達，起到改善心臟舒張功能的作用。ω-3不飽和脂肪酸(ω-3 polyunsaturated fatty acid, ω-3PUFA)是近年來發現的一種改善心肌能量代謝的新型藥物。Younan等[19]發現外源性ω-3PUFA可以上調高脂喂養小鼠的血清脂聯素水平和增加心臟、脂肪組織脂聯素的表達，降低空腹血糖、血清胰島素和HOMA-IR，縮小左室收縮末和舒張末容積，提高LVEF，改善心臟舒張功能。ω-3PUFA已被美國心臟病協會基金會(ACCF)/美國心臟協會(AHA)指南推薦用于HFpEF的治療[2]。

2.4 心肌氧化應激 線粒體和一氧化氮合酶(nitric oxide synthase, NOS)在心肌氧化應激中發揮重要作用。糖尿病時，心肌代謝壓力增加，線粒體內活性氧(reactive oxygen species, ROS)生成增多，氧化應激增強；各種病因導致心肌肥厚時，四氫生物蝶呤(BH4)生成減少，NOS解偶聯，氧化應激增強。過多的氧化應激導致細胞內Ca2+瞬變或肌絲內Ca2+敏感性改變，導致心肌僵硬度增加和順應性下降[3]。Essick等[20-21]用脂聯素(30 μg/mL)預處理心肌細胞18 h，再用1 μmol/mL過氧化氫(H2O2)刺激48 h，結果發現心肌肥大、纖維程度減輕，心肌細胞自噬減少；進一步用AngⅡ(3.2 mg/kg/d)皮下微泵入野生型小鼠和脂聯素敲除小鼠2周后，脂聯素敲除小鼠的p22phox和p47phox、金屬蛋白酶-2(MMP-2)/金屬蛋白酶組織抑制因子-2(TIMP-2)和MMP-9/TIMP-1比值以及自噬基因Beclin-1表達和心肌微管相關蛋白1輕鏈3(LC3)Ⅱ/Ⅰ比值增加。上述研究提示脂聯素可以通過降低氧化應激來改善心臟功能。近年認為，抑制氧化應激是改善HFpEF的重要靶點。線粒體選擇性抗氧化肽SS-31作為治療HFpEF的新型藥物，有望應用于臨床[22]。3-硝基酪氨酸(3-NT)是氧化應激的主要標志物，在脂聯素過表達的HFpEF小鼠心臟中顯著減少[6]。因此，脂聯素改善心臟舒張功能可能與減輕氧化應激有關。

2.5 心肌肥大和纖維化 心肌肥大和纖維化可以引起左室松弛受損和增加左室僵硬，導致心臟舒張功能不全和HFpEF發生。轉化生長因子-β1(transforming grow factor-β1，TGF-β1)是最重要的促纖維化生長因子。Cheng等[23]發現，外源性脂聯素可以抑制肝星形細胞中的TGF-β1表達，起到抗肝臟纖維化作用。Li 等[24]發現，噻唑烷二酮類藥物吡格列酮可以上調心肌脂聯素表達，抑制AngⅡ誘導的心肌肥大和心臟中的TGF-β1、Ⅰ型膠原以及Ⅲ膠原生成，而在脂聯素敲除小鼠中吡格列酮不具有顯著的抗心肌肥大和纖維化作用，提示吡格列酮通過上調脂聯素水平抑制心肌肥大和纖維化；脂聯素敲除小鼠的E/E’和E/A比值較大，并伴有心肌細胞橫截面積增大，提示脂聯素缺乏誘發的心臟舒張功能障礙與心肌纖維化有關。脂聯素過表達轉基因小鼠的E/E’、E’、E/A和二尖瓣血流減速時間顯著降低，同時心肌細胞橫截面積、心房鈉尿肽mRNA水平以及心肌纖維化比率下降[6]。上述研究提示，脂聯素過表達改善心臟舒張功能部分是通過減輕心肌肥大和纖維化實現的。

3 總結及展望

HFpEF患者血清脂聯素水平降低，而血清脂聯素水平降低是心臟舒張功能不全的獨立危險因素。動物研究發現，脂聯素水平降低通過減少心肌細胞Ca2+轉運、增加心肌炎性浸潤和氧化應激、促進心肌肥大及纖維化而誘發或加重心臟舒張功能不全，提高脂聯素水平可以改善心臟舒張功能，延緩HFpEF的進展。深入研究脂聯素在心臟舒張功能不全、HFpEF發病中的作用和機制有助于尋找更有效的治療心臟舒張功能不全及HFpEF的方法。

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[本文編輯] 姬靜芳

Research progress of adiponectin in cardiac diastolic dysfunction

LI Zhi-ming1,2, CHEN Li1, ZHOU Jing-ming2*

1. Department of Cardiology, The Affiliated Hospital of North Sichuan Medical College, Nanchong 637000, Sichuan, China 2. Department of Cardiology, Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai Institute of Cardiovascular Diseases, Shanghai 200032, China

Adiponectin is the cytokine secreted by white adipocytes. Clinical studies have confirmed that cardiac diastolic dysfunction is accompanied with the decline of serum adiponectin level, and hypoadiponectinemia has been considered as an important independent risk factor for diastolic dysfunction. Basic research found that the decrease of adiponectin level might reduce myocardiocyte Ca2+transport, increase myocardial inflammatory infiltration and oxidative stress, promote myocardial hypertrophy and fibrosis, which can induce or aggravate cardiac diastolic dysfunction.

Adiponectin; Left ventricular diastolic dysfunction; ejection fraction

2015-11-16 [接受日期] 2016-04-08

國家自然科學基金 (81370199). Supported by National Natural Science Foundaton of China (81370199).

李志明，碩士生，住院醫師.E-mail： zhimingli86@126.com

*通信作者(Corresponding author). Tel:021-64041990，E-mail: zhou.jingmin@zs-hospital.sh.cn

10.12025/j.issn.1008-6358.2016.20150916

綜 述

R 541.6

A