偏頭痛與抑郁癥共病的研究

樊尚華　陳康　盧祖能　肖哲曼

430060　武漢大學人民醫院神經內科[樊尚華(共同第一作者)　陳康(共同第一作者)　盧祖能(通信作者)　肖哲曼(通信作者) ]

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偏頭痛與抑郁癥共病的研究

樊尚華陳康盧祖能肖哲曼

430060武漢大學人民醫院神經內科[樊尚華(共同第一作者)陳康(共同第一作者)盧祖能(通信作者)肖哲曼(通信作者) ]

【DOI】10.3969/j.issn.1007-0478.2016.02.025

偏頭痛與抑郁癥共病現象經常被報道，然而二者共病的神經生物學機制仍未完全明確。研究顯示，背外側前額葉皮層、5-羥色胺、中樞敏感化作用、丘腦邊緣系統的激活、鼻竇缺氧性一氧化氮理論及遺傳因素等可能與其發病機制相關。探討偏頭痛與抑郁癥共病的危險因素對于預防和治療偏頭痛與抑郁癥共病有重要作用。研究顯示，偏頭痛與抑郁癥共病的危險因素包括偏頭痛初次發作的頭痛強度、偏頭痛的前驅癥狀、偏頭痛家族史和偏頭痛殘疾。無論是慢性偏頭痛還是發作性偏頭痛患者，均應做抑郁癥的篩查，避免使用雖然可以治療偏頭痛，但是會加重抑郁癥的藥物。

1偏頭痛與抑郁癥共病的研究背景

依據國際頭痛學會診斷標準3β版(International Classification of Headache Disorders, 3β edition (ICHD-3β)[1]，偏頭痛是一種常見的神經紊亂性疾病，雖然有不同的表型，但其共同點為頭痛閾值低，反復發作，發作間隔不定，且常被固定的刺激因素所誘發，例如睡眠障礙，饑餓及精神緊張。偏頭痛的患病率在歐洲為12%～ 15%，每年需花費270億歐元。在美國偏頭痛成年人患病率≥11%，美國2001年的調查顯示90%的人經歷過至少1次的頭痛，每年因偏頭痛大約花費200億美元。日本偏頭痛的發病率為8.4%～12%，就診率36%～38%，發作頻率(2.1±3.1)回/月，持續時間(9.3±7.6)小時/次。在神經紊亂性疾病中偏頭痛的疾病傷殘損失健康壽命年是最多的，而在所有人類疾病中其疾病傷殘損失健康壽命年排名第8[2]。

抑郁癥是指某種不愉快的心境和一定身體器官的功能紊亂，其程度可以從輕度的憂傷到重度的絕望、自殺企圖等；是一種常見的精神病理狀態或綜合征。據WHO 統計，目前全球約有1．21 億抑郁癥患者，每年有850，000 人的死亡與抑郁相關。

當偏頭痛與其它神經及精神疾病共病時會表現出異質性，流行病學發現偏頭痛和抑郁癥有相關性，在偏頭痛患者中抑郁癥的患病率18.8%～ 42%[3]。偏頭痛患者罹患抑郁癥的風險是對照組的5倍，而抑郁癥患者罹患偏頭痛的風險為對照組的3倍。有資料顯示偏頭痛的發作強度和頻率越高，與抑郁癥共病的概率更大，而成功的治療偏頭痛可以改善抑郁癥癥狀。Breslau指出偏頭痛與抑郁癥共病可能是由于兩者相互影響，相互轉化，當患有其中一種疾病時均可以增加初次罹患另外一種疾病的風險[4]。偏頭痛和抑郁癥共病可以明顯地降低患者生活質量[3]，導致預后不佳，慢性病及治療效果不理想，會使發作性偏頭痛轉化為慢性偏頭痛，這種轉化會使治療更為艱難。偏頭痛與抑郁癥共病會比單純患偏頭痛需要更多的醫療費用。偏頭痛與抑郁癥共病時患者自殺意向增加。因此，探索偏頭痛與抑郁癥的共病機制，進而得到有效的治療方法十分必要。

2偏頭痛與抑郁癥共病的機制

2.15-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)機制

五羥色胺是抑制性神經遞質。有大量證據顯示，5-HT及其受體在頭痛的病理生理學中有重要意義。5-HT受體家族包括介導突觸前及突觸后抑制的5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT1E 和5-HT1F受體；與血管收縮有關的5-HT2受體及與興奮效應有關的5-HT3受體。盡管5-HT與偏頭痛的機制尚未完全清楚，但有以下相關證據得到重視：(1)偏頭痛患者的血漿5-HT水平發生了變化偏頭痛發作間期時5-HT水平較對照組降低，而5-羥基吲哚乙酸(5-HT生成的無活性的酸性代謝終產物，5-HIAA)增高；偏頭痛發作期5-HT水平增高，而5-HIAA降低；(2)無先兆偏頭痛患者的5-HT水平降低，而血小板是血中5-HT的貯存庫，但是這種現象在先兆偏頭痛患者中沒有被發現；(3)偏頭痛發作時患者尿液中5-HIAA水平增高；(4)偏頭痛患者大腦5-HT的合成增多。在偏頭痛患者的腦脊液中5-HIAA 水平增高，提示中樞神經系統5-HT降解增加。此外，曲普坦類藥物(選擇性5-HT激動劑)可以有效地治療偏頭痛[5]。而在抑郁癥中5-HT也有重要作用。早期抗抑郁藥物如異煙酰異丙肼、丙咪嗪和選擇性5-HT再攝取抑制劑都提示了一元胺的作用，而它們的受體和轉運體都與抑郁癥的發病有關。5-HT合成減少導致中樞5-HT受體(例如5-HT1A，5-HT2C， 5-HT3受體)的激活減少，進而引起與抑郁發作相關的5-HT能活性減少。疼痛傳導需要通過三叉神經血管系統投射到能夠產生偏頭痛和抑郁癥的大腦區域，偏頭痛和抑郁癥共病可能是由于5-HT1B受體、5-HT1D受體、多巴胺D3、多巴胺D4受體異常所致。

2.2中樞敏感化作用

臨床證據顯示，抑郁癥在疼痛的發作和進展中起著重要作用，抑郁癥患者更容易出現疼痛癥狀。皮膚異常性疼痛是對皮膚的非有害性熱刺激和機械刺激的疼痛或不適的感知，是中樞敏感化作用的一個臨床指標，在慢性偏頭痛和頻繁發作的偏頭痛中非常常見。在抑郁癥中皮膚異常性疼痛也很常見，意味著抑郁癥患者出現了中樞敏感化作用。此外，偏頭痛和抑郁癥共病的患者也會同時罹患其他的疾病，如腸易激綜合征，慢性疲勞綜合征及纖維組織肌痛等，這些疾病均出現了中樞敏感化作用，有共同的臨床相關現象如異常性疼痛及痛覺過敏[6]。

2.3丘腦、邊緣系統的激活

偏頭痛與抑郁癥共病且偏頭痛發作時起源于三叉血管通路的疼痛信號必須到達且改變下丘腦和邊緣系統的興奮性，而下丘腦和邊緣系統是整合感覺、生理及認知信號的部位，這些信號會產生行為、情感的以及自主的反應。執行這些反應的大腦區域包括臂旁復合體、中腦導水管周圍灰質、下丘腦、杏仁核、伏核、終紋床核以及基底節。這些大腦區域大多直接接收位于頸部及脊髓灰質后腳的腹外側區的片層I-II和 V的神經元的傳入信號，而這個區域含有大量三叉血管系統的二級神經元。Burstein認為這些上行傳導通路可以產生偏頭痛發作時的易怒、冷漠、食欲不振、失眠、疲憊、抑郁、尋求孤獨和嗜睡等情感障礙[7]。例如偏頭痛發作時的食欲不振、失眠和易怒是通過三叉血管系統投射到外側下丘腦，這些區域神經元分泌黑色素、食欲素等通過廣泛投射到大腦皮層、腦干和脊髓來調控食物和水的攝入、失眠和覺醒。偏頭痛相關的應激反應可能通過三叉血管系統投射到下丘腦室旁核，下丘腦室旁核包含的神經元分泌促腎上腺皮質激素釋放激素和食欲素，這些激素調控應激反應，而應激反應在抑郁癥中有重要作用[8]。

2.4背外側前額葉皮層(dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC)

背外側前額葉皮層即布洛德曼大腦皮層分區(Brodmann’s areas)的9區和46區，調節認知和執行功能，在抑郁癥中起至關重要的作用[9]。抑郁癥患者的DLPFC出現了代謝異常、血流減少、以及灰質體積減少[10]。抑郁癥患者尸檢發現DLPFC的神經元和神經膠質的密度減少。肌醇是肌醇磷酸酶使磷酸肌醇羥基去磷酸化的產物，儲存于神經膠質細胞，但被轉運到神經元中，在神經元中肌醇是4，5-二磷酸磷脂酰肌醇(PIP2)的前體并參與PIP2的信號轉導系統。因此，肌醇可以作為神經膠質功能的臨床指標。研究發現，抑郁癥患者的左側、右側或者雙側DLPFC 出現肌醇/總肌酸比率(mI/tCr ratio)的增加或者降低、N-乙酰天冬氨酸/總肌酸比率(NAA/tCr ratio) 的降低，或者膽堿/總肌酸比率(Cho/tCrratio)的增加[11]。有研究顯示，重復經顱磁刺激能夠增加DLPFC的肌醇/總肌酸比率，改善抑郁癥[12]。磁共振波譜成像顯示，偏頭痛患者枕葉，顳頂葉和部分小腦的乳酸/ N-乙酰天冬氨酸(lactate/NAA)增高，而N-乙酰天冬氨酸/總肌酸(NAA/tCr)、膽堿/總肌酸(Cho/tCr)、肌醇/總肌酸(mI/tCr)、谷氨酸鹽降低[13]。偏頭痛與抑郁癥共病的病人較單純偏頭痛病人的雙側DLPFC 的肌醇/總肌酸比率升高，表明在DLPFC區域可能有潛在的神經膠質功能障礙，進而可能引起偏頭痛和抑郁癥共病[14]。

2.5鼻竇缺氧性一氧化氮理論(the sinus hypoxic nitric oxide theory, SHNOT)

鼻竇缺氧性一氧化氮理論是指低氧導致一氧化氮(NO)彌散到副鼻竇、鼻腔和鼻粘膜，進而引起三叉神經的激活；同時可以導致鼻粘膜血管舒張和剪應力增加，然后更多的顱內血管會產生類似的變化。三叉神經的激活和顱內血管的變化均會引起偏頭痛。當鼻竇三叉神經沖動傳導至中樞神經系統后引起中樞神經遞質功能障礙和皮層擴散性抑制，進而引起偏頭痛與抑郁癥等精神疾病的共病[15]。

3偏頭痛與抑郁癥共病的遺傳學基礎

MTHFR基因位于常染色體1p36.3上，編碼葉酸和同型半胱氨酸代謝的關鍵酶。MTHFR 677C到MTHFR677T的點突變導致該酶發生纈氨酸替代丙氨酸的轉變，這種轉變(TT基因型)會導致血漿同型半胱氨酸增加。同型半胱氨酸作為興奮性氨基酸會對偏頭痛產生影響。先兆偏頭痛患者的血液也發現有同型半胱氨酸水平的增加。許多研究均發現TT基因型和偏頭痛特別是先兆偏頭痛有明顯相關性。有研究顯示MTHFR基因的C677T多態性與抑郁癥有關，但并未得到廣泛證實。Samaan的抑郁癥研究顯示，MTHFR C677T與先兆偏頭痛相關[16]。

Peroutka指出，位于外顯子6(His313His)上的多巴胺D2受體(DRD2)NcoI基因中發生胞嘧啶(C)替代胸腺嘧啶(T)的基因多態性，與CT基因型和TT基因型相比，CC基因型與偏頭痛、焦慮和抑郁癥相關性更高。可見，DRD2基因中NcoI多態性與先兆偏頭痛和抑郁癥共病相關[17]。

4偏頭痛與抑郁癥共病的危險因素

了解偏頭痛與抑郁癥共病的相關危險因素，有助于提高二者共病的診斷率，預防和治療偏頭痛與抑郁癥共病。研究顯示，以下4個因素與偏頭痛與抑郁癥共病有關：(1)偏頭痛初次發作的頭痛強度。與重度和輕度的偏頭痛初次發作的頭痛強度相比，中度的危險因素更高；(2)偏頭痛的前驅癥狀主要包括情緒波動、嗜睡、活動減少、打呵欠。偏頭痛患者感知到偏頭痛的先兆癥狀可以預測頭痛發作，而這種感知卻可以誘發患者對頭痛的恐懼和抑郁癥；(3)偏頭痛家族史。研究顯示，先證者和親屬出現偏頭痛和抑郁癥與偏頭痛與抑郁癥共病有明顯相關性。Na Yong的研究]顯示，如果患者有偏頭痛家族史，則其患抑郁癥概率更高[18[18]。

5偏頭痛與抑郁癥共病的治療

偏頭痛與抑郁癥共病時二者相互影響，治療更為復雜。偏頭痛與抑郁癥共病的藥物治療的選擇需要考慮以下幾個因素，例如⑴對精神癥狀和軀體癥狀均有療效；⑵安全性、相關的副作用及與疾病自身的相互作用；⑶耐受性包括藥理學相互作用和患者對治療的滿意程度以及嚴格地遵守治療方案。只有完全滿足上述所有因素，才能有效地治療偏頭痛與抑郁癥共病[19]。

盡管抗抑郁藥可以有效地治療抑郁癥，但它們對偏頭痛的療效卻不盡相同。考慮到偏頭痛的預防和治療，大部分三環類抗抑郁藥都通過促進去甲腎上腺素等5-HT類神經遞質的傳遞及阻滯三叉血管系統的激活來達到預防和治療偏頭痛的作用。三環類抗抑郁藥物特別是阿米替林，與安慰劑相比，可以更有效地減少偏頭痛的發作頻率，而且預防性應用還可以延長治療的持續時間[20]。與5-HT再攝取抑制劑相比，三環類抗抑郁藥物的治療抑郁癥的優越性并沒有被廣泛認可。但三環類抗抑郁藥物的副作用限制了其達到有效劑量，從而治療抑郁癥：低劑量可以有效地治療偏頭痛和疼痛，但不能阻止抑郁癥和疼痛之間的惡性循環。例如低劑量阿米替林可以有效的預防偏頭痛，但卻不能改善抑郁癥，阿米替林預防偏頭痛的藥理作用是與其抗抑郁作用無關[21]。5-HT再攝取抑制劑對偏頭痛的療效尚存在爭議。有研究顯示，5-HT再攝取抑制劑與安慰劑使用2個月后比較，對偏頭痛治療的差異無統計學意義，不過長期治療的研究尚缺乏。此外，在一些偏頭痛患者中急性使用5-HT再攝取抑制劑能夠使偏頭痛癥狀惡化，可能是其血管擴張作用所致。5-HT再攝取抑制劑也可用于偏頭痛與抑郁癥共病中，例如文拉法辛可以有效地阻止偏頭痛的發作，與阿米替林相比，其鎮痛作用更為明顯，而且副作用小。度洛西汀也屬于5-HT再攝取抑制劑，治療慢性偏頭痛非常有效。有研究顯示，度洛西汀對偏頭痛與抑郁癥共病的患者起效快，耐受性高。

重復經顱磁刺激通過增加DLPFC的肌醇/總肌酸比率，對偏頭痛與抑郁癥共病患者可能有治療作用，而DLPFC可能會成為偏頭痛與抑郁癥共病的1個新的治療靶點[14]。

綜上所述，臨床上偏頭痛與抑郁癥共病是不可忽視的現象，雖然其共病機制仍未完全明確，但繼續探索其共病機制及遺傳學基礎，適當地規避危險因子，有助于找到合理的治療偏頭痛與抑郁癥共病的方法。

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(2015-12-11收稿)

【中圖分類號】R747.2 R749

【文獻標識碼】A

【文章編號】1007-0478(2016)02-0147-03

基金項目：國家自然科學基金資助項目(編號為81471133，30900459); 國家教育部新教師基金資助項目(編號為200804861046)；湖北省自然科學基金(編號為ZRY2014000081)