脂肪壞死與重癥急性胰腺炎

徐勁　彭燕

628000　四川瀘州，四川醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科

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·綜述與講座·

脂肪壞死與重癥急性胰腺炎

徐勁彭燕

628000四川瀘州，四川醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科

2012年出臺的急性胰腺炎(AP)亞特蘭大分類標準將AP分為輕癥急性胰腺炎(MAP)、中度重癥急性胰腺炎(MSAP)和重癥急性胰腺炎(SAP)。臨床上以MAP多見，其病死率<1%～2%。但是當AP進展為SAP時，其病死率高達36%～50%[1]。因此，臨床醫(yī)師對疾病嚴重程度的早期預見非常重要。大量流行病學調(diào)查發(fā)現(xiàn)腹型肥胖患者發(fā)生SAP的風險明顯增加[2-4]。肥胖也被亞特蘭大修訂標準納入獨立危險因子一欄[5]。那么脂肪壞死是AP嚴重程度的病理表現(xiàn)還是與病情進一步加重有關？這一問題引起了許多研究人員的興趣，并且開展了大量的臨床及動物實驗。本文就目前的研究現(xiàn)狀作一綜述。

膽結石膽囊炎、乙醇、高脂血癥是AP發(fā)病的三大常見病因，病因是否與病情嚴重程度相關尚無定論。Cho等[6]比較膽源性和酒精性AP患者臨床過程異同，發(fā)現(xiàn)酒精性AP患者發(fā)生超過48 h器官功能衰竭病例占24%，而膽源性AP僅占1.3%；153名AP患者中4例病死，均來自酒精性AP。因此，酒精性AP較膽源性AP臨床過程更易發(fā)展為SAP。徐海峰等[7]采用回顧性方法分析探討AP病因與其嚴重程度的關系時發(fā)現(xiàn)，與膽源性、酒精性及其他原因相比,高脂血癥性發(fā)生MSAP、SAP的概率更高。同樣，黃曉麗等[8]比較了膽源性及高脂血癥性AP兩組患者，發(fā)現(xiàn)高脂血癥性AP組各項評分在入院48 h時均高于膽源性AP組，且前者并發(fā)胰腺囊腫、2型糖尿病的概率高于后者，病死率也高于后者。但是早期的研究報道膽源性AP患者病情更重、并發(fā)癥更多、病死率更高[9]，這可能由于近年來開展較多內(nèi)鏡及介入治療新手段，導致膽源性AP臨床發(fā)展與預后的改變。因此，AP病因是否是病情預后的危險因素尚存較多爭議，高脂血癥AP患者似乎更易發(fā)生SAP。Sandhu等[10]回顧性列隊研究發(fā)現(xiàn)，血三酰甘油>20 mmol/L(1 772 mg/dl)的患者容易并發(fā)AP，而當高三酰甘油血癥患者合并膽源性AP時，患者更易發(fā)生多器官功能衰竭(MSOF)及局部并發(fā)癥易進展為SAP[11-12]。

流行病學研究顯示，SAP與肥胖和腹腔脂肪含量相關[13-15]。體重指數(shù)(BMI)超過肥胖標準、腰圍越粗的患者易發(fā)生早期休克、腎功能及呼吸功能的損傷，住院時間明顯延長[16]。肥胖與SAP發(fā)病率的關系主要有以下幾種觀點：(1)肥胖本身可引起身體的慢性炎癥狀態(tài)[17]，肥胖患者胰腺內(nèi)的炎癥反應明顯增強。(2)肥胖患者腹膜后脂肪堆積，容易并發(fā)壞死、膿腫形成，胰腺外科手術后局部并發(fā)癥的風險增加[18]。(3)肥胖患者的膈肌及胸廓的運動受限，肺通氣/灌注比例失調(diào)[19]，導致低氧血癥加重胰腺損傷。(4)肥胖患者胰腺局部微循環(huán)明顯降低。Leary等[20]利用多斷層CT掃描AP患者腹部及盆腔，通過圖像分割軟件發(fā)現(xiàn)腹腔脂肪含量越高者，其局部及全身并發(fā)癥越多、病情越易發(fā)展為SAP、病死率越高。Yashima等[14]發(fā)現(xiàn)腹腔脂肪體積較腰圍及體重指數(shù)與假性囊腫形成、全身炎癥反應綜合征聯(lián)系更密切，腹腔脂肪體積含量越高越容易發(fā)生SAP。壞死性胰腺炎往往伴隨內(nèi)臟脂肪壞死，其代謝產(chǎn)物被認為是促進AP向SAP發(fā)展的罪魁禍首。

AP時胰腺基底部通透性的增加導致胰脂肪酶的泄露，導致脂肪水解、壞死。Navina等[21]發(fā)現(xiàn)胰腺炎動物模型腹水中的脂肪酶活性明顯增加。Patel等[22]用蛙皮素制造了經(jīng)典大鼠胰腺炎模型，解剖死亡肥胖大鼠發(fā)現(xiàn)，廣泛脂肪壞死物中胰脂肪酶的含量及活性明顯增加，而應用胰脂肪酶抑制劑的對照組則無脂肪壞死的發(fā)生。對胰腺壞死物氣相色譜分析發(fā)現(xiàn)壞死物中非酯化脂肪酸主要由長鏈不飽和脂肪酸(UFAs)構成，且其脂毒性明顯強于飽和脂肪酸(SFAs)[23]。

Neol等[24]收集患者胰腺壞死物(NCs)樣本液、胰腺假性囊腫(PCs)樣本液及胰腺囊腫樣本液，發(fā)現(xiàn)脂肪酸在NCs中的濃度明顯增高。為明確是哪種成分導致了壞死物的形成，他們制作了AP動物模型，發(fā)現(xiàn)僅有三油酸甘油酯組 97% 的大鼠出現(xiàn)了胰周脂肪壞死、SAP 相關細胞因子增高以及UFAs升高，并出現(xiàn)MSOF，但這一結果在三油酸甘油酯 + 奧利司他組被抑制。三油酸甘油酯組致死率高達97%，而其他組均無胰腺壞死的病理學依據(jù)，無死亡發(fā)生。這項研究結果說明胰周脂肪的脂解作用可以促進MAP向SAP發(fā)展，與胰腺壞死程度、急性炎癥反應無關，而胰腺炎模型組死亡率與MSOF發(fā)生率息息相關。采用脫氧核糖核酸末端轉(zhuǎn)移酶介導的缺口末端標記技術 (TUNEL)發(fā)現(xiàn)，脂毒性相關的急性呼吸窘迫綜合征的肺組織中TUNEL陽性細胞明顯增加，肺泡灌洗液中乳酸脫氫酶、蛋白總量均明顯增加。此外，TUNEL陽性細胞、腎小管上皮細胞脫落、腎損傷分子-1(KIM-1)均在三酰甘油組有表現(xiàn)，而這些有害改變在未給予三酰甘油組或奧利司他組均未呈現(xiàn)[25-26]。AP發(fā)病時，脂肪壞死代謝產(chǎn)物UFAs通過抑制線粒體復合物I和V[21]，導致細胞內(nèi)ATP耗竭，腺泡半胱氨酸蛋白酶3/7短暫激活[27]，促發(fā)內(nèi)皮細胞、心肌細胞、胰腺β細胞等重要組織臟器組成成分的凋亡、壞死。 此外，急性炎癥反應期大量中性粒細胞浸潤胰周壞死脂肪，分泌大量過氧化物酶催化次氯酸生成，在胰脂肪酶活性明顯增強的環(huán)境中產(chǎn)生大量鹵代脂質(zhì)[28-29]。這些鹵代脂質(zhì)具有內(nèi)皮細胞毒性、誘導白細胞與內(nèi)皮細胞黏附、殺傷紅細胞等作用，而腹水中聚集大量鹵代脂質(zhì)、或者是通過門脈系統(tǒng)進入周圍血液循環(huán)后加重局部與遠端器官的損傷[30-31]，促進AP向SAP的轉(zhuǎn)換。 腹腔壞死脂肪是產(chǎn)生炎癥遞質(zhì)的源頭[21、32]。Neus等[32]發(fā)現(xiàn)壞死脂肪中炎癥因子TNF-α表達明顯增加，抗炎因子IL-10表達減少，腹膜巨噬細胞活性明顯增加，因此腹腔脂肪壞死物還可通過加重全身炎癥反應綜合征影響病情。異前列腺素是氧化應激可靠的生物標記，與嚴重的急性炎癥反應密切相關[33]，早期研究中發(fā)現(xiàn)內(nèi)臟脂肪中異前列腺素含量較皮下脂肪含量高出2倍多[34]。在AP動物模型中發(fā)現(xiàn)異前列腺素在血清及腹水中表達增加，而肥胖組增加更明顯[35]。它與肥胖胰腺炎患者的病情嚴重程度相關，與其強大的縮血管作用有關，導致了血流動力學參數(shù)改變[33]，因此早期抗氧化治療對于胰腺炎患者非常重要。

脂肪細胞分泌脂肪因子有調(diào)節(jié)炎癥反應的潛力。瘦素是一種促炎因子[14]，而脂聯(lián)素是一種抗炎遞質(zhì)[36]。肥胖患者體內(nèi)瘦素表達增加，脂聯(lián)素表達減少[37]，導致促炎、抗炎失衡。研究發(fā)現(xiàn)脂肪因子與AP病情嚴重程度有良好相關性[38-40]。Nicholas等[41]建立肥胖大鼠AP模型，發(fā)現(xiàn)高瘦素表達組較瘦素缺失組胰腺病理改變嚴重、血漿細胞因子及趨化因子表達更高，認為脂肪因子環(huán)境改變可能參與SAP的發(fā)生。

肥胖脂毒性在AP進行性加重的病程中發(fā)揮了舉足輕重的作用，導致病死率升高的不是胰腺壞死本身，而是脂肪壞死的脂解作用產(chǎn)物UFAs。奧利司他作為脂肪酶抑制劑常被用于研究胰酶在胰腺炎病程中發(fā)揮的作用，奧利司他組較對照組UFAs產(chǎn)生減少、AP預后明顯改善[21-23]。胰腺炎實驗中，Pini等[42]發(fā)現(xiàn)羅格列酮可明顯提高肥胖大鼠存活率，促進其全身情況的修復，與對照組相比較，肥胖組大鼠血清IL-6、半乳糖凝集素3、骨調(diào)素、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑水平明顯降低，并且實驗后較實驗前脂肪含量也有所增加，因此推測羅格列酮主要是通過改善代謝及炎癥環(huán)境來阻斷病情的惡化，促進全身情況的恢復。Malecki等[43]在AP大鼠發(fā)病后分別給予羅格列酮、奧利司他、趨化因子2受體拮抗劑RS102895，結果并不能明顯改善AP病情嚴重程度。動物實驗發(fā)現(xiàn)引流胰腺炎大鼠腹腔積液可以提高存活率，但是臨床數(shù)據(jù)表明腹腔灌洗并不能明顯改善胰腺炎患者病死率[44]。這些實驗結果存在爭議與是否給予及時治療有關，發(fā)病時給予積極的胰脂肪酶抑制劑可明顯改善預后，而發(fā)病后給予治療已經(jīng)存在嚴重SIRS且并發(fā)全身多系統(tǒng)器官功能損傷者，則預后差。目前AP的治療以支持治療為主，尚無確切有效的針對治療。 因此，減少胰腺炎的發(fā)病率、病死率重在疾病的預防。肥胖、高脂血癥是SAP的獨立危險因素，減輕體重、降低高脂血癥是減少SAP發(fā)病率及病死率的途徑。另外，韓國個案報道提到給予一名高脂血癥性AP患者持續(xù)胰島素泵入，在病程第5天血脂明顯降低，臨床癥狀及實驗室指標也明顯改善，可能與胰島素通過激活脂肪酶降低血三酰甘油水平有關[45]。

總之，內(nèi)臟脂肪壞死產(chǎn)生的大量UFAs直接或間接毒性作用導致全身多器官功能衰竭，促進AP向SAP的發(fā)展。減輕UFAs脂毒性是最佳治療手段，但目前尚無明確有效的藥物或其他治療方式。因此對疾病病情程度的早期預見是非常重要的，患者內(nèi)臟脂肪體積的測定為臨床醫(yī)師提供一個直觀、量化的指導作用，但因急性炎癥期滲出，導致脂肪CT值增加，一定程度影響影像科醫(yī)師的判斷[20]。因此臨床醫(yī)師需結合患者其他指標盡可能準確評估病情。

參考文獻

[1]Ioannidis O, Lavrentieva A, Botsios D.Nutrition support in acute pancreatitis[J]. JOP, 2008, 9(4): 375-390.

[2]Chen SM, Xiong SM, Wu SM. Is obesity an indicator of complications and mortality in acute pancreatitis? An updated meta-analysis[J]. J Dig Dis, 2012, 13(5): 244-251.DOI:10.1111/j.1751-2980.2012.00587.x.

[3]Sadr-Azodi O, Orsini N, Andrén-Sandberg ?, et al. Abdominal and total adiposity and the risk of acute pancreatitis: a populationbased prospective cohort study[J]. Am J Gastroenterol, 2013, 108(1):133-139.DOI:10.1038/ajg.2012.381.

[4]O′Leary DP, O′Neill D, Molaughlin P, et al. Effects of abdominal fat distribution parameter on severity of acute pancreatitis[J]. World J Surg, 2012, 36(7):1679-1685.DOI:10.1007/s00268-011-1414-y.

[5]Banks PA, Bollen TL, Dervenis C, et al. Classification of acute pancreatitise2012: revision of the Atlanta classification and definitions by international consensus[J]. Gut, 2013, 62(1):102-111.DOI:10.1136/gutjnl-2012-302779.

[6]Cho JH, Kim TN, Kim SB.Comparison of clinical course and outcome of acute pancreatitis according to the two main etiologies: alcohol and gallstone[J].BMC Gastroenterol, 2015, 15:87. DOI:10.1186/S12876-015-0323-1.

[7]徐海峰，李勇，顏俊，等.急性胰腺炎病因與其嚴重程度的關系[J].中華醫(yī)學雜志，2014,94(41):3220-3223.DOI: 10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2014.41.005.

[8]黃曉麗，王國品，王平，等.不同發(fā)病原因急性胰腺炎嚴重程度及并發(fā)癥、死亡率的比較[J].世界華人消化雜志, 2014, 22(27): 4172-4176.

[9] Ranson JH, Rifkind KM, Roses DF, et al. Prognostic signs and the role of operative management in acute pancreatitis[J]. Surg Gynecol Obstet. 1974,139(1):69-81.

[10]Sandhu S, Al-Sarraf A, Taraboanta C, et al.Incidence of pancreatitis, secondary causes, and treatment of patients referred to a specialty lipid clinic with severe hypertriglyceridemia:a retrospective cohort study[J]. Lipids Health Dis, 2011, 10:157.DOI:10.1186/1476-511x-10-122.

[11]Cheng L, Luo Z, Xiang K，et al.Clinical significance of serum triglyceride elevation at early stage of acute biliary pancreatitis[J].BMC Gastroenterol, 2015, 15:19.DOI:10.1186/S12876-015-0254-x.

[12]Zeng Y, Zhang W, Lu Y, et al.Impact of hypertriglyceridemia on the outcome of acute biliary pancreatitis[J]. Am J Med Sci, 2014, 348(5):399-402.DOI:10.1097/MAJ.0000000000000333.

[13]Chen SM, Xiong GS, Wu SM. Is obesity an indicator of complications and mortality in acute pancreatitis? An updated meta-analysis[J]. J Dig Dis, 2012, 13(5); 244-251.DOI:10.1111/j.1751-2190.2012.60587.x.

[14]Yashima Y, Isayama H, Tsujino T, et al. A large volume of visceral adipose tissue leads to severe acute pancreatitis[J]. J Gastroenterol, 2011, 46(10): 1213-1218.DOI:10.1007/s00535-011-0430-x.

[15]Peredal J, Pérez S, Escobar1 J, et al. Obese rats exhibit high levels of fat necrosis and isoprostanes in taurocholate-induced acute pancreatitis[J]. PLoS One, 2012,7(9): e44383.DOI:10.1371/journal.pone.0044383.

[16]Martínez J, Johnson CD, Sánchez-Payá J, et al. Obesity is a definitive risk factor of severity and mortality in acute pancreatitis: an updated meta-analysis[J]. Pancreatology, 2006, 6(3):206-209.DOI:10.1159/000092104.

[17]O′Rourke RW.Inflammation in obesity-related diseases[J]. Surgery, 2009, 145(3):255-259.DOI:10.1016/j.surg.2008.08.038.

[18]Tokunaga M, Hiki N, Fukunaga T, et al. Effect of individual fat areas on early surgical outcomes after open gastrectomy for gastric cancer[J]. Br J Surg, 2009, 96(5): 496-500.DOI:10.1002/bjs.6586.

[19]Lessard A, Alméras N, Turcotte H, et al. Adiposity and pulmonary function: relationship with body fat distribution and systemic inflammation[J]. Clin Invest Med, 2011, 34(2):E64-E70.

[20]O′Leary DP, O′Neill D, McLaughlin P, et al. Effects of abdominal fat distribution parameters on severity of acute pancreatitis[J]. World J Surg, 2012, 36(7):1679-1685.DOI:10.1007/S00268-011-1414-y.

[21]Navina S, Acharya C, DeLany JP, et al. Lipotoxicity causes multisystem organ failure and exacerbates acute pancreatitis in obesity[J]. Sci Transl Med, 2011, 3(107):107ra110.DOI:10.1126/scitranslmed.3002573.

[22]Patel K, Trivedi RN, Durgampudi C, et al. Lipolysis of visceral adipocyte triglyceride by pancreatic lipases converts mild acute pancreatitis to severe pancreatitis independent of necrosis and inflammation[J]. Am J Pathol, 2015, 185(3): 808-819.DOI:10.1016/j.ajpath.2014.11.019.

[23]Durgampudi C, Noel P, Patel K, et al. Acute lipotoxicity regulates severity of biliary acute pancreatitis without affecting its initiation[J]. Am J Pathol, 2014, 184: 1773-1784.DOI:10.1016/j.ajpath.2014.02.015.

[24]Noel P, Patel P, Durgampudi C, et al. Peripancreatic fat necrosis worsens acute pancreatitis independent of pancreatic necrosis via unsaturated fatty acids increased in human pancreatic necrosis collections[J]. Gut, 2016, 65(1):100-111.DOI:10.1136/gutinl-2014-308043.

[25]Wu RP, Liang XB, Guo H, et al. Protective effect of low potassium dextran solution on acute kidney injury following acute lung injury induced by oleic acid in piglets[J]. Chin Med J (Engl), 2012,125(17):3093-3097.

[26]Inoue H, Nakagawa Y, Ikemura M, et al. Molecular-biological analysis of acute lung injury (ALI) induced by heat exposure and/or intravenous administration of oleic acid[J]. Leg Med (Tokyo), 2012, 14(6):304-308.DOI:10.1016/j.legalmed.2012.06.003.

[27]Acharya C, Cline RA, Jaligama D, et al. Fibrosis reduces severity of acute-on-chronic pancreatitis in humans[J]. Gastroenterology, 2013, 145(2):466-475.DOI:10.1053/j.gastro.2013.05.012.

[28]Franco-Pons N, Casas J, Fabrias G, et al. Fat necrosis generates proinflammatory halogenated lipids during acute pancreatitis[J]. Ann Surg, 2013, 257(5): 943-951.DOI:10.1097/SLA.pb013e318269d536.

[29]Mateu A, Ramudo L, Manso MA, et al.Acinar inflammatory response to lipid derivatives generated in necrotic fat during acute pancreatitis[J]. Biochim Biophys Acta, 2014, 1842(9):1879-1886.DOI:10.1016/j.bbadis.2014.06.016.

[30]Dever G, Wainwright CL, Kennedy S, et al. Fatty acid and phospholipid chlorohydrins cause cell stress and endothelial adhesion[J]. Acta Biochim Pol, 2006,53(4):761-768.

[31]Carr AC, Vissers MC, Domigan NM, et al. Modification of red cell membrane lipids by hypochlorous acid and haemolysis by preformed lipid chlorohydrins[J]. Redox Rep, 1997, 3(5-6): 263-271.

[32]Franco-Pons N, Gea-Sorli S, Closa D. Release of inflammatory mediators by adipose tissue during acute pancreatitis[J]. J Pathol, 2010, 221(2): 175-182.DOI:10.1002/path.2691.

[33]Zhang XP, Wang L, Zhou YF.The pathogenic mechanism of severe acute pancreatitis complicated with renal injury: a review of current knowledge[J]. Dig Dis Sci, 2008, 53(2): 297-306.DOI:10.1007/S10620-007-9866-5.

[34]Pou KM, Massaro JM, Hoffmann U, et al.Visceral and subcutaneous adipose tissue volumes are cross-sectionally related to markers of inflammation and oxidative stress: the Framingham Heart Study[J]. Circulation, 2007, 116(11):1234-1241.DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.107.710509.

[35]Pereda J, Perez S, Escobar J, et al. Obese rats exhibit high levels of fat necrosis and isoprostanes in taurocholate-induced acute pancreatitis[J]. PLoS One, 2012,7(9):e44383.DOI:10.1371/journal.pone.0044383.

[36]Ajuwon KM, Spurlock ME. Adiponectin inhibits LPS-induced NF-kappaB activation and IL-6 production and increases PPARgamma2 expression in adipocytes[J]. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol, 2005, 288(5):R1220-R1225.DOI:10.1152/ajpregu.00397.2004.

[37]Santosa S, Demonty I, Lichtenstein AH, et al. An investigation of hormone and lipid associations after weight loss in women[J]. J Am Coll Nutr, 2007,26(3): 250-258.

[39]Paek J, Kang JH, Kim HS, et al. Serum adipokine concentrations in dogs with acute pancreatitis[J]. J Vet Intern Med, 2014, 28(6):1760-1769.DOI:10.1111/jvim.12437.

[40]Karpavicius A, Dambrauskas Z, Sileikis A, et al. Value of adipokines in predicting the severity of acute pancreatitis: comprehensive review[J]. World J Gastroenterol, 2012, 18(45): 6620-6627.DOI:10.3748/wjg.v18.i45.6620.

[41]Zyromski NJ, Mathur A, Pitt HA, et al. A murine model of obesity implicates the adipokine milieu in the pathogenesis of severe acute pancreatitis[J]. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 2008, 295(3): G552-G558.DOI:10.1152/ajpgi.90278.2008.

[42]Pini M, Rhodes DH, Castellanos KJ, et al. Rosiglitazone improves survival and hastens recovery from pancreatic inflammation in obese mice[J]. PLoS One, 2012, 7(7):e40944.DOI:10.1371/journal.pone.0040944.

[43]Malecki EA, Castellanos KJ, Cabay RJ, et al.Therapeutic administration of orlistat, rosiglitazone, or the chemokine receptor antagonist RS102895 fails to improve the severity of acute pancreatitis in obese mice[J]. Pancreas, 2014, 43(6):903-908.DOI:10.1097/MPA.0000000000000115.

[44]Platell C, Cooper D, Hall JC.A meta-analysis of peritoneal lavage for acute pancreatitis[J]. J Gastroenterol Hepatol, 2001,16(6): 689-693.

[45]Park SY, Chung JO,Cho K, et al. Hypertrigl yceridemia-induced pancreatitis treated with insulin in a nondiabetic patient[J]. Korean J Gastroenterol, 2010, 55(6):399-403.DOI:2010062509.

(本文編輯：呂芳萍)

(收稿日期：2015-07-17)

通信作者：彭燕，Email: 760291440@qq.com

DOI:10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2016.02.016