新生兒糖尿病

許　瑤　王　靜★

新生兒糖尿病

許瑤王靜★

新生兒糖尿病（Neonatal Diabetes Mellitus，NDM）通常指出生后6個月內發生的糖尿病。本病發病率極低，不同的研究報道的患病率也相差較大，占活嬰比例為1/80萬～1/40萬。目前，我國國內尚缺乏有關NDM患病率的相關資料［1］，歐美地區患病率為1/30萬～1/40萬［2］。

1　NDM分型與特征

NDM可分為暫時性新生兒糖尿病（Transient Neonatal Diabetes Mellitus，TNDM）和永久性新生兒糖尿病（Permanent Neonatal Diabetes Mellitus，PNDM）兩種。（1）TNDM：又稱新生兒一過性糖尿病，約占NDM的30%～50%［3］。TNDM可分為3個亞型［4］： TNDM1，由染色體6q24區域的遺傳學或表觀遺傳學突變所致；TNDM2和TNDM3，致病基因分別為ABCC8和KCNJ11；此外，還有一些少見的TNDM 由INS、HNF1B等基因突變引起［5］。絕大多數TNDM患者在發病幾個月后血糖即恢復正常水平，少數患者持續存在糖耐量減低，提示家長勿輕易放棄治療［6］。（2）PNDM：亦稱為新生兒真性糖尿病，如患兒出生后18個月NDM仍未緩解，則臨床診斷為PNDM［7］。約占NDM的50%［8］，與TNDM最根本的區別是遺傳學基礎的不一致。基因檢測不但有助于臨床分型，最重要的是可以根據不同的致病基因進行靶向治療，能更好控制血糖，減少或避免并發癥，極大改善患兒生活質量和臨床預后［2］。但目前發現和認識相關基因及其致病機制有限，仍有待于進一步探索。

2　NDM的發病機理

NDM發病機制在于基因突變所致的胰島B細胞功能和成熟的缺失，在突變基因明確前，新生兒糖尿病多診斷為I型糖尿病而采用胰島素注射治療，不僅依從性不佳，而且血糖波動大，難以控制［9］。相關突變基因有：KCNJ11/ABCC8、INS、6q24、RFX6、IER3IP1、NEUROG3、NEUROD1、PTF1A、GLIS3、PDX1、HNF1B、PAX6、WFS1、SLC19A2等［10，11］。我國目前報道主要與KCNJ11基因突變（30%）和胰島素（Insulin，INS）基因突變（20%）相關［12］。

2.1TNDM的發病機理 本病與家族因素有關，但無明確的遺傳方式。約1/3NDM病例發現有DM家族史，在孿生兄弟姐妹中，有50%的病例同時發病［13］。遺傳學研究表明該病60%是由父源6號染色體的不恰當表達引起的［5，14］，包括：（1）6號染色體的父系單親等二體［UPD6（pat）］，即患兒的一對染色體片段均來自父親，為兩個完全相同的拷貝。這個染色體片段可以是一對或幾對等位基因，也可以是整個6號染色體。（2）父源6號染色體長臂的不均衡雙拷貝，包括部分雙拷貝、完全雙拷貝。（3）6q24關鍵基因片段上CPG島的甲基化缺失［1，6］。Metz等提出對患兒的染色體進行檢測：同時攜帶UPD6（pat）的患兒其兄弟姐妹和后代再次發病的機會較小，而攜帶6號染色體長臂不均衡雙拷貝的男性患兒的子女有50%的機會發病［1，6］。

2.2PNDM的發病機理 迄今發現20種基因突變可引起PNDM，包括KCNJ11、ABCC8、INS、GCK、IPF1、PTF1A、GLIS3、FOX3、EIF2AK3、GLUT2和HNF1B等突變［15，16］，突變主要通過影響胰島素原分子的折疊導致其他蛋白的錯誤折疊或者滯留于內質網，引起內質網應激和B細胞凋亡。有些突變阻礙胰島素A鏈和B鏈之間的二硫鍵形成，有些突變導致甘氨酸缺失使胰島素折疊異常，也有一些突變致前胰島素原信號肽切除障礙引起氧化應激。胰島素基因突變是引起PNDM的另一重要原因［8］。國內報道病例中，編碼ATP敏感性K通道（KATP通道）Kir6.2和SUR1亞單位的KCNJ11和ABCC8基因雜合激活突變是引起PNDM最常見原因，二者約占所有NDM的50%［8，17］。研究發現，PNDM可能與血緣關系有關或為孟德爾模式遺傳［18，19］。

3　NDM的診斷

≤6個月患兒，空腹全血葡萄糖濃度＞6.9 mmol/L即可診斷為NDM。本病一般在6個月前診斷［11，20］。臨床特征為胰島素分泌不足和高血糖，臨床上少數典型6q24突變的患者并無高血糖表現［5］。患兒的血糖濃度與發病時間和病程長短并無聯系。 NDM患兒雖常無典型的三多一少癥狀，但約有40%的患兒就診時就處于酮癥酸中毒狀態［2，6］。NDM常以發熱感染為首發癥狀［13］，血糖水平常＞13.9 mmol/L，如同時有子宮內生長發育遲緩（Intrauterine Growth Retardation，IUGR）、出生后體重不增、發熱、脫水、有或無DKA等代謝紊亂表現，且能排除其他原因如醫源性、應激性等原因，均應考慮NDM［1］。

3.1TNDM的診斷 發病時間不定，在出生后5d至6周發病，通常在3周以內發病［21］。患兒常為小于胎齡兒（Small-For-Gestational-Age Fetutes，SGA），常伴有體重不增、IUGR、嚴重脫水，甚至休克。另外較常見的癥狀還有消瘦、煩渴、多尿，抽搐，兩眼警覺狀，有些伴臍、腹股溝疝、巨頜、巨舌、先天性心臟病，也可并發泌尿系統感染和敗血癥［1，3，6，13］。實驗室檢查提示血糖可以較高，＞36.5 mmol/L［1］，尿糖陽性，尿糖可以1～2周消失，較少＞18個月［22］。我國報道病例隨訪約于3～4個月高血糖緩解，且較少發生酮癥酸中毒［1，3，13］。盡管TNDM是暫時性的，但60%的患兒將在青春期復發，之后需要終身胰島素治療［6］。

3.2PNDM的診斷 患者起病的年齡較TNDM晚，但病情較重，很多患兒在就診時即伴有酮癥酸中毒。近年來我國有研究統計顯示，TNDM患兒宮內發育遲緩比例明顯高于PNDM患兒。患兒也常發生高甘油三酯血癥，脫水，同時早期即可出現糖尿病血管并發癥［2，3］。此外，PNDM患兒還常伴有其他系統的損害，形成一些少見的臨床綜合征。如患兒可有神經系統異常，包括嚴重的發育遲緩，癲癇，肌肉無力，畸形特征。這也被稱為DEND（Developmental Delay，Epilepsy and Neonatal Diabetes）綜合征（發育延遲，癲癇，糖尿病新生兒）［21］。合并有身材矮小、骨骺發育不良等，如Wolcott-Rallison綜合癥［5］。患兒血糖常＞13.9mmol/L， 1型糖尿病相關自身抗體可為陽性，胰島素、C肽水平低下［14］，所需要的胰島素起始量也較大［23］。

4　NDM的鑒別診斷與其他原因致高血糖癥的鑒別診斷

（1）應激是新生兒高血糖的常見病因。如感染、休克、低體溫、創傷、肺透明膜病及缺氧等刺激下出現的高血糖。由于應激致中樞神經系統損害，兒茶酚胺、皮質醇、胰高血糖素、生長激素分泌異常增多使血糖上升，抑制胰島素作用，引起組織胰島素抵抗所致。因此，病因去除后，血糖可得到糾正，多不依賴胰島素治療［3，6，21］，而NDM則表現為胰島素不足，糖化血紅蛋白檢測對NDM的鑒別也有一定意義。（2）醫源性高血糖：新生兒醫源性高血糖的主要原因是不合理的輸入葡萄糖溶液，其中輸入葡萄糖超速及新生兒機體不能耐受或調節功能不成熟是高血糖的重要原因。有人認為由于新生兒體內胰島素對葡萄糖的輸入反應遲鈍，某些新生兒在持續外源性葡萄糖輸入時，盡管胰島素水平提高，但內源性肝糖異生并未受到抑制，提示體內胰島素相對不足［24］。有些糖耐受較差的新生兒，尤其是早產兒和SGA兒，缺乏成人所具有的Staub-Traugott效應（即重復輸糖后血糖水平遞降和葡萄糖的消失率加快），其與胰島B細胞功能不完善，對輸入葡萄糖反應不靈敏和胰島素活性較差有關。胎齡小、體重低和日齡越小則越明顯。引起高血糖的靜脈用糖劑量個體差異較大。與新生兒出生體重、胎齡及應激狀態有關［25］。除靜脈用糖可引起高血糖外，靜脈輸入脂肪乳劑也使高血糖發生率增高［6］。需要限制液體治療的嬰兒，脂肪乳劑的使用增加了新生兒的營養，但脂類的輸入使脂肪酸氧化增加，通過糖異生作用使血糖升高［25］。低出生體重兒高血糖有不合理輸入葡萄糖溶液或靜脈輸入脂肪乳劑史，且以早產兒多見，而NDM以足月小樣兒多見，加之后者脫水嚴重、糖化血紅蛋白檢測升高，仍可鑒別。（3）藥物引起的高血糖：化療藥、長期使用抗精神病藥可能會導致血糖升高，尤以氯氮平為甚［26］。硝苯地平、干擾素、左旋門冬氨酰酶、維拉帕米（異搏定）、甲硝唑、乙胺丁醇［27］、他克莫司、氨茶堿、重組人生長激素、異丙酚［28］均可能導致血糖升高。孕婦分娩前短時間使用過糖皮質激素；嬰兒在產房復蘇時應用過高滲葡萄糖、腎上腺素及長期應用糖皮質激素等藥，對血糖水平均有影響。高血糖患兒及孕婦有以上藥物使用史，可排除NDM。

5　NDM的治療

大部分患兒需要胰島素替代治療。不同基因突變的患兒胰島素用量不同。隨著基因診斷的迅速發展，人們可以對部分基因突變所致的NDM采取新的治療手段［25］。肖新華研究組于2013年總結了10例中國新生兒糖尿病的臨床特點，其中7例確診為KCNJ11或ABCC8基因突變并成功轉換為磺脲類口服治療［29］。確診為NDM后再根據病例特點予以分型，個體化治療。

5.1TNDM的治療 本病多呈散發型，大多只需口服補液，無需靜脈補液，高血糖一般在發病后數月內自然緩解，對胰島素反應良好，癥狀嚴重者可小劑量間隔使用胰島素（1-2IU/ kg）皮下注射，癥狀消失后不再復發［14，22］。但約60%的TNDM 患兒會在兒童期或青春期復發糖尿病［14］。

5.2PNDM的治療 其同1型和2型糖尿病一樣為終身性疾病，需要終身依賴胰島素治療［6］，且需嚴密監測避免低血糖。但對于ATP敏感的K+通道基因突變的永久性新生兒糖尿病患兒可口服磺脲類降糖藥（如格列苯脲）替代胰島素治療［2，30］。有報道稱，K+通道基因突變導致的PNDM中約90%磺脲類治療有效，并可改善神經癥狀，但嚴重DEND綜合征及病程過長已產生G細胞損傷的患者，磺脲類藥物治療效果較差，且新生兒對磺脲類藥物胃腸反應大，具體臨床用藥需個體化［13，15］。

6　展望

本病發病率較低，報道較少，易被誤診，但其對患兒及患兒家庭危害較大，且早期診治對患兒生長發育及其日后生活質量的改善非常有利。因此，應加強臨床醫師對NDM的認識，提高臨床診治水平。但因為不同類型NDM的診治方法不同，較多病例僅依靠臨床手段仍不能確診，有待于提高和完善分子遺傳學診斷水平并據此探索新的治療方案。

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310053 浙江中醫藥大學第二臨床醫學院（許瑤）

310013 中國人民解放軍第117醫院內分泌科（王靜）