辛伐他汀片處方工藝篩選及溶出度一致性評價

顧珽常艷玲 董佳麗（上海信誼萬象藥業(yè)股份有限公司 上海 201703）

辛伐他汀片處方工藝篩選及溶出度一致性評價

顧珽*常艷玲 董佳麗
（上海信誼萬象藥業(yè)股份有限公司 上海 201703）

摘 要本文以制劑的溶出度為指標，優(yōu)化辛伐他汀片處方和制備工藝。以原研制劑為參比制劑，采用?2相似因子法進行辛伐他汀片溶出曲線的相似度評價，優(yōu)化處方工藝。采用優(yōu)化的工藝制備自制片在不同pH的溶出介質中溶出曲線與參比制劑相比，溶出行為相似。

關鍵詞辛伐他汀片 處方工藝 溶出曲線 ?2相似因子

Screening of formulation for the preparation of simvastatin tablets and the consistency evaluation of their dissolubility

GU Ting*, CHANG Yanling，DONG Jiali
(Shanghai Sine Wanxiang Pharmaceutical Co. Ltd., Shanghai 201703, China)

ABSTRACTThe formulation process for the preparation of simvastatin tablets was optimized with the dissolution as indicators. The similarity of the dissolution profile of simvastatin tablets was evaluated by ?2similarity factor with the original preparation as a reference so as to optimize the formulation process. The dissolution profile of home-made simvastatin tablets prepared by the optimal process in the different pH of the dissolution media was similar to that of the reference preparation.

KEY WORDSsimvastatin tablets; formulation process; dissolution profile; ?2similarity factor

辛伐他汀（simvastatin）是羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，它能抑制甲基戊酸（內源性膽固醇合成的前體）的合成，從而抑制膽固醇的生成，臨床具有降脂作用明顯、安全、副作用小等優(yōu)點，是治療高脂血癥的首選藥物之一。

市售部分產品與原研藥存在一定差距，主要體現(xiàn)在體外溶出度和體內生物等效性的指標上，這兩項指標是反映藥品等效的重要指標[1]。用單點溶出度控制藥物學溶出行為，對很多產品而言不能全面準確地反映產品的溶出性能與內存質量，特別是不能反映出產品之間的質量差異[2]。溶出度試驗技術不僅已作為評價固體制劑內在質量的一種重要手段，也是一種評價藥物在體內釋放和吸收的有效手段[3]，是口服固體制劑內在品質呈現(xiàn)于外在的一種“表象”、“映射”、“載體”[4]。溶出度試驗的深入全面研究以及溶出曲線的精確客觀繪制，也可以揭示各制劑工藝的差別和內在品質的優(yōu)劣。受其自身理化性質影響[5]，辛伐他汀的體內生物利用度較低。目前國產辛伐他汀制劑的實時溶出曲線多有不同[6]，且溶出度均一性差異較大[7]，制劑質量有待提高。本試驗以國外上市的原研制劑為參比制劑，采用?2相似因子法為考察標準，改進自制產品的處方工藝，并獲得不同pH溶出介質中溶出行為相似的結果，為藥品的臨床用藥安全有效提供重要依據(jù)。

1 試藥、試劑與儀器

1.1 試藥

辛伐他汀（浙江（上虞）京新藥業(yè)有限公司）；乳糖（德國美劑樂公司）；預交化淀粉（湖州展望藥業(yè)有限公司）；微晶纖維素（上海申美醫(yī)藥開發(fā)科技有限公司）；叔丁基-4-羥基茴香醚（BHA）（丹尼斯克中國有限公司）；維生素C（東北制藥集團股份有限公司）；羥丙甲纖維素（陶氏化學公司）；硬脂酸鎂（遼寧奧達制藥有限公司）；辛伐他汀對照品（中國藥品生物制品檢定所）；辛伐他汀片A（上海信誼萬象藥業(yè)股份有限公司，批號：120701、

X131201、X131202、X131203，規(guī)格：10 mg；簡稱自制片）；辛伐他汀片B（美國默沙東制藥有限公司，批號：H018870，規(guī)格：10 mg；簡稱美國原研）。

1.2 試劑

乙腈、甲醇為（色譜純，默克公司）；乙醇（上海凌峰化學試劑有限公司）、聚山梨酯-80（威爾化學有限責任公司）和磷酸二氫鉀（上海凌峰化學試劑有限公司）均為分析純。

1.3 儀器

Rcz-6c3型藥物溶出儀（上海黃海藥檢儀器有限公司）；1200 Series高效液相色譜儀（美國Agilent公司）。

2 方法與結果

2.1 色譜條件與系統(tǒng)適應性試驗

Agilent Zorbax SB-C18色譜柱（4.6 mm×150 mm，5 mm）；流動相：甲醇-0.02 mol/L磷酸二氫鉀溶液（4∶1）；流速：1.7 ml/min；柱溫：50 ℃；檢測波長：238 nm；進樣量：20 ml。

2.2 原處方工藝

取自制片A（原處方工藝，批號：120701，符合中國藥典2010年版二部標準）與參比制劑B照溶出度測定法（附錄XC第二法）[8]測定（圖1）。本試驗用HPLC測定辛伐他汀片的溶出度，該方法具有靈敏、準確、快速的優(yōu)點[9]，用含0.3%聚山梨酯-80的純化水作為溶出介質，用?2相似因子法計算得?2=40.7，不相似。為提高產品臨床安全有效，達到與原研參比制劑生物等效的目的，對產品處方工藝進行深入研究，使調整后產品與原研參比制劑體外溶出度行為達到相似。

圖1 自制片A（120701）與參比制劑B溶出度比較

2.3 不同處方的質量評價結果

通過對原研制劑處方工藝的研究，及其溶出曲線情況考察，對自制片原處方中黏合劑用量及加入方式進行調整，用以改變自制產品的溶出情況，最終獲得與參比制劑達到一致的目的。

經多次試驗及篩選考察，最終確定黏合劑用量調整為原先的2倍。

原工藝中，黏合劑的配置方式為：將處方量羥丙甲纖維素溶解于適量50%乙醇溶液中，調制濃度為2.0%的黏合劑，在制粒環(huán)節(jié)直接加入至混合粉末中，高速制粒，即得。

新工藝中，黏合劑的配置方式為：將處方量羥丙甲纖維素溶解于適量50%乙醇溶液中，調制濃度為4.0%的黏合劑，并將黏合劑分為等量的兩部分（A和B），在制粒環(huán)節(jié)中，先將處方量的BHA溶解于黏合劑A后再加入，攪拌均勻后，再加入黏合劑B，高速制粒。

按照新處方工藝制備三批樣品（批號：X131201、X131202、X131203），依據(jù)中國藥典2010年版二部本品質量標準[8]，兩種處方工藝質量評價結果見表1。

表1 兩種處方工藝質量評價結果

2.4 溶出度曲線測定

2.4.1 自制片A與參比制劑B在不同溶出介質中的溶出曲線

參考《普通口服固體制劑溶出度試驗技術指導原則》[10]，分別取自制片A（X131201、X131202、X131203）與參比制劑B，照溶出度測定法（附錄XC第二法）[8]，分別以含0.3%聚山梨酯-80的pH 1.2溶液（取氯化鈉2.0 g，加水適量使溶解，加鹽酸7 ml，再加水稀釋至1 000 ml，混勻，即得。）；含0.3%聚山梨酯-80的pH 4.0磷酸鹽緩沖液（取十二水合磷酸氫二鈉17.90 g，加水溶解并稀釋至1 000 ml，即得0.05 mol/L的磷酸二氫鈉溶液；另取一水合檸檬酸（亦稱枸櫞酸）5.25 g，加

水溶解并稀釋至1 000 ml，即得0.025 mol/L的檸檬酸溶液。然后用檸檬酸溶液調節(jié)磷酸二氫鈉溶液，使最終pH 至4.0，即得）；含0.3%聚山梨酯-80的pH 6.8磷酸鹽緩沖液（取磷酸二氫鉀1.7 g和無水磷酸氫二鈉1.775 g，加水適量使溶解后，定容至1 000 ml，即得）；含0.3%聚山梨酯-80（溶于純化水中）溶液作為溶出介質。

分別在5、10、15、30、45、60、90、120 min取樣3 ml（同時補充同溫相同介質3 ml），經0.45 mm微孔濾膜濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液；精確稱取辛伐他汀對照品，用流動相稀釋配制成5.5 mg/ml，作為對照品；依照色譜條件檢測并繪制溶出度曲線（圖2）。

圖2 自制片與參比制劑于不同pH溶出介質中的溶出度

2.4.2 參比制劑（Ri）與美國原研（Ti）溶出曲線的評價

本文采用目前日本和美國皆規(guī)定采用的?2相似因子法[11]，評價參比制劑與自制片的溶出度差異，計算公式如下[3]。

式中：Ri為t時間參比制劑平均累計溶出百分率；Ti為t時間受試制劑平均累計溶出百分率；n為取樣點數(shù)。若50≤?2≤100，則表示受試制劑與參比制劑溶出行為相似。參考?2相似因子計算時時間點確定方法，參比制劑在結束時間內平均溶出率未達85%，所以以參比制劑在結束時間點平均溶出率的85%的溶出率時間點為Ta （Ta約為60 min），比較1/4 Ta、1/2 Ta、3/4 Ta、Ta四個時間點[10]，分別為15、30、45和60 min。

自制片（新處方工藝）與參比制劑（美國原研）在不同pH的溶出介質中的溶出曲線?2相似因子測定結果見表2。

表2 ?2相似因子測定結果

3 討論

本試驗以制劑的溶出度為指標對處方及制劑工藝進行了評定，對溶出度產生影響的因素很多，例如：包衣材料的型號及用量、黏合劑的型號及用量、壓片的硬度等。通過對原研參比制劑片的研究，排除了產品包衣材料的影響；通過對原研制劑的研究，排除了輔料、黏合劑品種及型號的影響，黏合劑仍沿用羥丙甲纖維素（E5）；最后針對黏合劑用量及加入方式進行了調整，使產品溶出速度明顯有所減緩，與原研參比制劑基本吻合，通過工藝上的調整使產品的前5 min釋放出現(xiàn)輕微延緩釋放效果，改進后的溶出曲線與原研溶出曲線達到一致，為臨床用藥安全提供保證。

用改良后處方工藝制的三批樣品與參比制劑在4種不同溶出介質（pH 1.2，4.0，6.8的溶出介質和水）下的溶出曲線進行一致性比較[12]，辛伐他汀的溶出曲線?2相似因子均大于50，自制制劑與參比制劑的體外溶出行為具有相似性，自制制劑與參比制劑的體內生物利用度試驗也已完成，我公司生產的受試制劑與參比制劑在健康中國人空腹和餐后口服時，兩種制劑均具有生物等效性。

參考文獻

[1] 夏錦輝, 劉昌孝. 固體藥物制劑的體外溶出度的統(tǒng)計學評價分析[J]. 中國藥學雜志, 2000, 35(2): 130-131.

[2] 王緋, 任重遠, 周怡, 等. 辛伐他汀片的實時溶出度對比分析研究[J]. 藥物分析雜志, 2008, 28(3): 506-510.

[3] 謝沐風. 改善溶出度評價方法, 提高固體藥物制劑水平[J]. 中國醫(yī)藥工業(yè)雜志, 2005, 36(7): 447-451.

[4] 謝沐風. 對“口服固體制劑仿制藥質量一致性評價技術手段——多條溶出曲線”的理解[J]. 中國藥物評價, 2013, 30(2): 65-69.

[5] 盧福強, 周紅梅. 辛伐他汀片在4種溶出介質中溶出度的比較[J]. 黑龍江醫(yī)藥, 2014, 27(1): 130-132.

[6] 楊毅, 王長江, 顧艷玲, 等. 3廠家辛伐他汀片的實時溶出度比較[J]. 中國現(xiàn)代醫(yī)生, 2014, 52(14): 82-85.

[7] 劉治安, 湯遠亮, 李紅玲, 等. 不同廠家辛伐他汀口服制劑溶出度比較[J]. 中國藥業(yè), 2006, 15(20): 12-13.

[8] 國家藥典委員會會. 中華人民共和國藥典2010版二部[M]. 北京: 中國醫(yī)藥科技出版社, 2010: 369.

[9] 劉懷周, 單敏, 田富元. HPLC法測定辛伐他汀片的溶出度[J]. 西北藥學雜志, 2008, 23(2): 99-101.

[10] 謝沐風. 溶出曲線相似性的評價方法[J]. 中國醫(yī)藥工業(yè)雜志, 2009, 40(4): 308-310.

[11] 《口服固體制劑溶出度試驗技術指導原則》（征求意見稿）

[EB/OL]. (2012-11-19)[2014-10-27]. http: //www.cde.org. cn/ zdyz.do?method=largePage&id=177.

[12] 張啟明, 謝沐風, 寧保明, 等. 采用多條溶出曲線評價口服固體制劑的內在質量[J]. 中國醫(yī)藥工業(yè)雜志, 2009, 40(12): 946-955.

[13] 謝沐風. 簡介日本”藥品品質再評價”工程（溶出度研究系列一）[J]. 中國藥品標準, 2005, 6(6): 42-66.

收稿日期：（2014-10-28）

作者簡介：*顧珽（1982-），女，工程師、研發(fā)部主管，主要從事藥物制劑研究。 E-mail：guting0626@126.com

文章編號：1006-1533(2015)05-0071-04

文獻標識碼：A

中圖分類號：R944.4; R927.11