黃芪桂枝五物湯聯合逆針灸對惡性腫瘤患者化療后周圍神經毒性和免疫功能的影響

吳婷婷，金燕，鐘薏，張士強，李園，楊蘊，蔣海燕，夏曉婷，呂俊強(上海中醫藥大學附屬上海市中西醫結合醫院，上海0008; 上海中醫藥大學附屬曙光醫院)

黃芪桂枝五物湯聯合逆針灸對惡性腫瘤患者化療后周圍神經毒性和免疫功能的影響

吳婷婷1，金燕2，鐘薏1，張士強1，李園2，楊蘊1，蔣海燕1，夏曉婷1，呂俊強1
(1上海中醫藥大學附屬上海市中西醫結合醫院，上海200082; 2上海中醫藥大學附屬曙光醫院)

摘要:目的探討黃芪桂枝五物湯聯合逆針灸對惡性腫瘤化療后患者周圍神經毒性和免疫功能的影響。方法

選取90例惡性腫瘤患者，隨機分為A、B、C組，每組30例。A組給予逆針灸+中藥治療，B組給予中藥湯劑口服，C組給予單純化療，以21d為1個療程，共2個療程，觀察兩組患者中醫臨床證候療效、KPS評分、周圍神經毒性分級、免疫細胞及因子指標水平變化。結果三組中醫臨床證候總有效率分別為90.00%、53.33%、6.67%，組間比較，P均＜0.001; A、B組KPS評分均明顯高于C組(P均＜0.05)，A組KPS評分明顯高于B組(P＜0.05); A組與B組在周圍神經毒性分級、NK細胞和IL-10因子方面與C組比較差異有統計學意義(P＜0.05)，T細胞亞群和IL-2因子差異無統計學意義(P均＞0.05)。結論黃芪桂枝五物湯聯合逆針灸能降低化療藥物的周圍神經毒性反應，改善臨床癥狀和機體免疫功能，提高患者生活質量。

關鍵詞:腫瘤;逆針灸;黃芪桂枝五物湯;周圍神經毒性;免疫功能;化學療法doi: 10.3969/j.issn.1002-266X.2015.33.001

Efficacy of Huangqi Guizhi Wuwudecoction combined with needle warmingmoxibustion on peripheral neurotoxicity and immunologic function of patients withmalignant cancer after chemotherapy

WU Ting-ting1，JIN Yan，ZHONG Yi，ZHANG Shi-qiang，LI Yuan，YANG Yun，JIANG Hai-yan，
XIA Xiao-ting，LYU Jun-qiang
(1 Shanghai TCM-integrated Hospital，Shanghai University of TCM，Shanghai 200082，China)

Abstract:Objective To observe the effect of Huangqi Guizhi Wuwudecoction combined with needle warmingmoxibustion on peripheral neurotoxicity and immunologic function of patients withmalignant cancer after chemotherapy.Methods Ninety cases of patients withmalignant cancer were collected and randomlydivided into three groups: group A，group B and group C，30 in each group.Group A was treated with needle warmingmoxibustion and Huangqi Guizhi Wuwudecoction.Group B was given thedecoction only.Group C received chemotherapy only.Twenty-onedays was a course of treatment and they were treated for 2 courses in all and we observed the peripheral neurotoxicity classification，TCM syndromes，KPS score，immune cells and factor expression changes.ResultsThe total effective rates of TCM syndromes in the three groups were 90.00%，53.33% and 6.67%.There was significantdifference in TCM syndromes between the three groups(all P＜0.001).Compared with group C，the KPS scores of the groups A and B were higher(all P＜0.05)，and there was statisticaldifference between the groups A and B(P＜0.05).Significantdifferences were found in the neurotoxicity classification，NK cells and IL-10 factors between the groups A，B and group C(P＜0.05)，while no statistical significances were found in T cell subgroups and IL-2 factors(all P＞0.05).ConclusionHuangqi Guizhi Wuwudecoction combined with Needle warmingmoxibustion can relieve peripheral neurotoxicity caused by cancer chemotherapy and improve TCM syndrome，the immunologic function and the quality of life.

Key words:neoplasms; needle warmingmoxibustion; Huangqi Guizhi Wuwudecoction; peripheral neurotoxicity; immunologic function; chemotherapy

WHO將惡性腫瘤歸為一種慢性疾病［1］，而化療是非手術治療惡性腫瘤的重要手段之一，且隨著高效低毒抗腫瘤化療藥物的不斷出現，維持治療已成為當今治療惡性腫瘤的新趨勢，其能在一定程度上延長患者的生存期［2］，但這些化療藥物存在不同程度的周圍神經毒性反應，嚴重影響患者的生活質量和治療依從性［3］。胡廣銀等［4］研究發現，黃芪桂枝五物湯在治療化療所致神經毒性方面有一定療效。逆針灸療法是在傳統針灸療法的基礎上，將毫針與艾灸相結合，在疾病發生或進一步發展之前提前進行干預的一種方法［5，6］。2011年8月～2012年3月，我們對30例惡性腫瘤化療后患者采用黃芪桂枝五物湯聯合逆針灸治療，探討黃芪桂枝五物湯聯合逆針灸對惡性腫瘤化療后患者周圍神經毒性和免疫功能的影響。現報告如下。

1　資料與方法

1.1臨床資料2011年8月～2012年3月于上海中醫藥大學附屬曙光醫院腫瘤科、普外科住院的90例惡性腫瘤患者，男59例、女31例，年齡29～80(59.70±20.97)歲。胃癌23例，腸癌25例，肺癌26例，鼻咽癌7例，乳腺癌9例。KPS評分為(80± 10)分。惡性腫瘤的診斷參照中華人民共和國醫政司編寫的《常見惡性腫瘤診治規范》［7］中的診斷標準。納入標準:明確診斷為惡性腫瘤患者;預計生存期≥3個月; KPS評分≥60分;年齡18～80歲;擬實行鉑類、紫杉醇類及長春堿類藥物中一種或多種藥物化療;符合中醫血痹證的臨床表現，且辨證屬于氣虛血瘀證(參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》中的有關標準。排除因腦部轉移或肢體轉移而出現的神經壓迫癥狀者;合并腦血管病變者;認知能力喪失或精神障礙者;哺乳期婦女或其他不適合臨床試驗用藥者;可能引起末梢感覺異常的糖尿病者;依從性差、不合作、無法完整收集相關資料者。將患者按抽信封法隨機分為A、B、C組，每組30例。三組臨床資料具有可比性。

1.2治療方法A組從化療前1d開始給予逆針灸+黃芪桂枝五物湯(方中組分黃芪、赤白芍、桂枝、干姜、大棗、雞血藤、當歸、川芎，上海中醫藥大學附屬曙光醫院中藥庫提供)治療。逆針灸方法:取穴:雙手合谷、雙足太沖。常規消毒后用1.5寸不銹鋼毫針，直刺進針，得氣后將艾柱插在針柄上，點燃施灸，以局部溫熱為度。每次艾柱長度為1 cm，艾柱距離皮膚1.5～2 cm，從接近皮膚一端點燃，共用2段艾柱施灸，時間為30min，1次/d，連續7d，第8～21天為間歇期。中藥方水煎每日頓服2次，連續7d，21d為1個療程，治療2個療程。B組給予黃芪桂枝五物湯口服，C組給予單純化療，21d為1個療程; B、C組治療周期和療程同A組。

1.3觀察指標①周圍神經毒性評價標準:參照WHO抗腫瘤藥物不良反應的分度標準及奧沙利鉑Levi's專用感覺神經毒性分級標準。分度標準: 0度，正常;Ⅰ度，深反射減弱，輕度感覺異常，輕度便秘;Ⅱ度，深反射消失，嚴重感覺異常，嚴重便秘，輕度肌力減弱;Ⅲ度，感覺消失嚴重，周圍神經痛，頑固便秘，重度肌力減退，尿失禁;Ⅳ度，呼吸功能障礙，嚴重便秘，持續癱瘓，臥床。分級標準: 0級: 無; 1級:感覺異常或感覺遲鈍(遇冷引起)，7d內可完全消退; 2級:感覺異常或感覺遲鈍，21d內可完全消退; 3級:感覺異常或感覺遲鈍，21d內不能完全消退; 4級:感覺異常或感覺遲鈍，伴有功能障礙。②中醫臨床證候療效:分別觀察各組治療前后證侯變化，包括手足麻木或疼痛、神疲乏力、短氣懶言、自汗、刺痛、痛有定處、拒按、脈絡瘀血、肌膚甲錯及舌質、舌苔、脈象;每項證候分為無、輕、中、重4個等級，分別以0、1、2、3代表各等級分值。顯效:治療后臨床證候總積分較治療前下降2/3;有效:治療后臨床證候總積分較治療前下降1/3～2/3;無效:治療后臨床證候總積分較治療前下降＜1/3;總有效率=(顯效+有效)/總例數×100%。積分及療效判定參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》［8］中的有關標準。③生活質量:按照卡勞夫斯基評分(KPS)標準評價生活質量［9］。④免疫功能:采用流式細胞技術檢測T細胞亞群，如CD3、CD4、CD8、CD4/CD8、NK細胞水平。⑤細胞因子:采用免疫組化法檢測血清IL-2、IL-10。

1.4統計學方法采用SPSS16.0統計軟件。經正態性檢驗滿足統計條件后，計量資料用珋x±s表示，計數資料以中位數±四分位間距(M±QR，用于KPS評分)表示;組間比較采用單因素方差分析;不符合正態分布的計量資料、計數資料、等級資料采用秩和檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1三組周圍神經系統毒性比較A、B、C組化療次數分別為(3.00±3.50)、(3.00±4.25)、(4.00± 3.00)次，三組比較，P＞0.05。按照WHO周圍神經系統毒性和Levi's分級評分比較顯示，A組和B組均能降低化療藥物的周圍神經毒性反應，P均＜0.01，兩種治療方法間周圍神經系統毒性差異無統計學意義。見表1、2。

2.2臨床中醫證候療效比較A組顯效3例，有效25例，無效2例，總有效率為90.00% ; B組分別

為1、15、14例，53.33%; C組分別為0、2、28例，6.67%，三組間總有效率兩兩比較，P均＜0.01。

表1　三組周圍神經系統毒性(WHO標準)比較

表2　三組周圍神經毒性(Levi's分級)比較

2.3三組生活質量比較A、B、C組治療后KPS評分分別為(90±10)、(80±10)、(70±10)分，三組間兩兩比較，P均＜0.05; A、C組與治療前比較，P均＜0.05。

2.4三組免疫功能比較A組與B組在NK細胞和IL-10因子方面與C組比較差異有統計學意義(P ＜0.05)，T細胞亞群和IL-2水平三組間比較差異無統計學意義(P均＞0.05)。詳見表3、4。

表3　三組細胞免疫功能比較()

表3　三組細胞免疫功能比較()

注:與C組治療后比較，*P＜0.05。

組別　n　NK細胞(%)T 細胞亞群CD3(%)　CD4(%)　CD8(%)　CD4/CD8A 組治療前　23　19.98±9.65　68.41±8.28　35.95±10.18　34.04±9.97　1.23±0.58治療后　23　28.00±9.27*　68.24±8.84　38.89±10.16　31.52±7.79　1.41±0.74 B組治療前　26　18.65±9.34　69.88±6.58　38.26±9.04　33.56±7.75　1.23±0.53治療后　26　27.19±9.43*　72.33±6.18　39.47±9.74　34.24±8.03　1.28±0.48 C組治療前　23　18.39±6.99　69.28±6.47　41.44±7.58　30.09±7.20　1.55±0.67治療后　23　19.18±9.70　68.86±7.73　39.02±6.74　32.11±7.72　1.36±0.46

3　討論

周圍神經毒性在古代醫學文獻中并無明確記載，但從肢體感覺麻木、感覺異常甚至疼痛等癥狀的描述和“血痹”的癥狀描述相似，因此將周圍神經毒性病變歸于“血痹”范疇。“血痹”首次出現于《靈樞·九針》:“邪入于陰則為血痹”。而作為一完整的病名，則出現于張仲景的《金匱要略》，并在《金匱要略·血痹虛勞病》指出:“血痹病……以脈自微澀，在寸口，關上小緊，宜針引陽氣，令脈和緊去則愈”。又有“血痹陰陽具微，寸口關上微，尺中小緊，外證身體不仁，如風痹狀，黃芪桂枝五物湯主之”。

惡性腫瘤患者體質多正虛邪實或虛實夾雜，即因虛致病。化療藥物屬于熱毒之邪，損傷機體，至氣虛推動無力，血行不暢，滯而成瘀。血行不暢，氣血不能濡養四肢，故見四肢末端麻木、感覺障礙、疼痛。

表4　三組血清IL-2、IL-10水平比較(pg/mL，)

表4　三組血清IL-2、IL-10水平比較(pg/mL，)

注:與C組治療后比較，*P＜0.05。

組別　n IL-2　IL-10 A 組治療前　17　98.00±57.40　26.90±26.45治療后　17　71.89±55.12　20.16±13.90*B組治療前　16　87.60±30.01　19.72±14.52治療后　16　89.23±64.47　19.08±13.35*C組治療前　14　73.71±94.75　17.25±17.03治療后14　85.10±52.85　26.65±22.25

金元時代針灸醫家竇漢卿的《標幽賦》:“寒熱痹痛，開四關而已之。”《針灸大成》有“四關穴，即兩合谷、兩太沖是也。”合谷為手陽明大腸經之原穴，善調氣，屬于多氣多血之經，偏于補氣、活血;太沖為足厥陰肝經之原穴，主調血，屬于少氣、多血之經，偏于補血調血。兩穴一上一下、一陽一陰、一氣一血，相互依賴、相互為用，升降協調，陰陽得以順接;兩穴同時使用，有調氣和血、活血化瘀、疏通經絡的作用，再配合艾條，以充分達到補氣活血、溫經通絡的功效。

“逆針灸”首見于明代高武的《針灸聚英》:“無病而先針灸曰逆。逆，未至而迎之也。”是在機體無疾病發生之前或疾病輕淺時，預先運用針灸的方法來增強機體的抗病能力，從而防止疾病的發生或減緩疾病的進一步發展，是治未病的主要手段之一［5］。現代醫學認為，針灸可改善周圍神經的微循環和組織代謝，促進神經的損傷修復。穆艷云等［10］認為針灸可提高神經元細胞的抗氧化能力，提高神經元線粒體的能量代謝，從而發揮保護作用。王淑榮等［11］認為針灸能促進神經營養因子的形成，促進損傷神經的再修復。李曉泓［12］認為逆針灸有較好的防病保健作用。

黃芪桂枝五物湯方中大劑量使用黃芪為君藥，以大補元氣、推動血液的運行;桂枝為臣，通陽行痹;赤白芍和營理血;生姜、大棗調和營衛，溫中止嘔;雞血藤通經活絡，養心助眠;當歸補血活血止痛;川芎活血祛風止痛。胡廣銀等［4］運用黃芪桂枝五物湯加減治療奧沙利鉑的神經毒性，并與甲鈷胺片進行對比，結果顯示中藥治療后神經毒性的總發生率為17%，而甲鈷胺片為53%。可見黃芪桂枝五物湯在治療化療所致神經毒性上有一定療效。劉慧等［13］用黃芪桂枝五物湯治療奧沙利鉑的周圍神經毒性，結果顯示中藥組明顯優于甲鈷胺組。

本研究結果顯示，A組和B組治療后化療藥物的周圍神經毒性反應均明顯降低，與C組比較差異有統計學意義; A組和B組在改善臨床癥狀和提高生活質量方面明顯優于C組，A組和B組在調節NK、IL-10方面明顯優于C組，在T細胞亞群和IL-2方面未見統計學差異，但在數值上有所改善。可見逆針灸聯合黃芪桂枝五物湯能發揮針藥配合的效果，以針刺法來引動陽氣，氣暢則邪氣去，邪去則脈和;黃芪桂枝五物湯補氣溫陽，諸藥合用，使氣充血行，瘀祛絡通，肌膚得養，則肢體麻木可消除;同時對患者的免疫功能有一定改善作用。

綜上所述，逆針灸聯合黃芪桂枝五物湯和單純黃芪桂枝五物湯均能改善化療藥物引起的神經毒性反應，提高機體免疫功能;但逆針灸聯合黃芪桂枝五物湯法的效果更明顯。

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收稿日期:( 2015-04-28)

通信作者簡介:鐘薏(1967-)，女，主任醫師，碩士生導師，主要研究方向為中西醫結合治療惡性腫瘤。E-mail: zhongzixian2000@163.com

作者簡介:第一吳婷婷(1989-)，女，碩士研究生在讀，主要研究方向為中西醫結合治療惡性腫瘤。E-mail: wtt6683@126.com

基金項目:韓醫現代醫學整合項目(CIMI20132613001)。

文章編號:1002-266X(2015)33-0001-04

文獻標志碼:A

中圖分類號:R73