追求卓越

王擁軍

最近看到一個被稱為“萊昂納多工程（Leonardo Project）”的瘋狂計劃，由意、法、美、西等國科學家、系譜學家、歷史學家組成的研究團隊將嘗試從意大利文藝復興大師萊昂納多·達·芬奇（Leonardo da Vinci）（圖1）的畫作、筆記本等遺物中提取他的遺傳物質——脫氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid，DNA），重塑達·芬奇的面容，揭開其遺骨之謎，并進一步了解他的更多經歷，重建他的基因檔案。加州克雷格·文特爾研究所（J.Craig Venter Institute）（圖2）的遺傳學專家Rhonda Roby評價這一計劃是“一個令人難以置信的跨學科項目”。研究團隊希望在2019年，達·芬奇去世500年之際完成整個計劃。

還有3年，達·芬奇密碼將被破譯，人們是不是可以以此繼續重塑天才的計劃呢？

在人類文明史上，萊昂納多·達·芬奇是一個傳奇，他的蒙娜麗莎，他的局部解剖圖，他創造的第一個機器人，他對利用太陽能的幻想以及對直升機、坦克等的預言……難以想象，一個人在僅僅67年的生命歷程中可以完成如此浩繁的涉及科學、藝術、哲學等多學科的研究與實踐。達·芬奇基因密碼的破譯，能讓我們再復制這樣的天才嗎？

還有一個傳奇，是關于一個女人。18歲的時候，她是好萊塢最美的花瓶，從演員到導演，她試圖讓人們看到美貌背后自己的實力。二戰爆發后，她走下銀幕，成為堅定的納粹反對者。2年多的時間，在狹小的地下室，她和猶太鋼琴家喬治安太爾發明了“調頻”技術，并為“頻率跳變”裝置申請了專利。英國《衛報》對她的評價是：沒有她，就沒有WIFI。她叫海蒂·拉瑪（Hedy Lamarr）（圖3）。

2000年初，86歲的海蒂在弗洛里達的家中平靜的逝去。在她死后，美國波音公司以“不要錯過創造歷史的機會”為主題策劃了一系列紀念海蒂的宣傳活動，海蒂的名字還被收錄進了美國發明家名人堂。名人堂對海蒂的介紹是：她的發明是今天所使用的幾種無線技術的先驅，包括蜂窩網絡、GPS、藍牙以及現在的WIFI。

圖1 萊昂納多·達芬奇和他的人體比例

圖2 克雷格·文特爾研究所

圖3 好萊塢天才明星海蒂·拉瑪（Hedy Lamarr）

我不知道會不會有一天也有科學家會破譯海蒂的基因密碼。只是在理論上，如果破譯了遺傳基因密碼就可以復制再造一個海蒂。想想也的確令人振奮。但是，技術上復制了天才的生物基因，可以同時再造天才的情感世界嗎？可以復制天才們對卓越的執著追求以及他們面對失敗也不會輕言放棄的毅力嗎？

期待科技帶來的奇跡!

不過，對于人們來說，天才的基因不可得，但是天才的思想可以學。

上個周末，我去中國人民大學參加了中國世界經濟學科奠基人之一，吳大錕先生（圖4）的百年誕辰紀念。這位低調的資深經濟學家曾經有過不同凡響的人生。吳先生從小飽讀詩書，年輕時參加抗日救亡運動，是上饒集中營“七君子”之一。1947年，因其在對日斗爭中的卓越表現，獲得美國自由勛章。新中國成立后，吳先生潛心于學術，對于中國經濟史、亞細亞生產方式以及世界經濟進行了系統研究，成為中國經濟學泰斗級人物。

學生們在緬懷吳先生的治學之道時，總結了兩個詞：追求卓越，低調為人。我聽了很是受用。

當今的社會，人們習慣了快餐式的生活、學習，漸漸忘掉了那種精益求精的生活態度，喜歡浮夸張揚的事物，不甘于低調和樸實。追求卓越，正是這個時代更要提倡的。

缺血性腦血管病的病因診斷同樣是一個追求卓越和完美的過程。由于缺血性腦血管病病因和發病機制的復雜性，使得病因診斷的過程異常復雜。層層深入，環環相扣，有時像是剝筍的過程，每深入一層距離真相就進一步，而準確的判定和合理使用輔助檢查是接近真相的保證（圖5）[1]。然而，即使如此，仍然有部分缺血性腦血管病患者難以確定病因，這被稱為隱源性卒中（cryptogenic stroke）。

圖4 著名經濟學家吳大琨先生（圖片由作者提供）

在隱源性卒中的病因探索中，合并卵圓孔未閉（patent foramen ovale，PFO）一直是爭議不斷的問題。1988年，Lechat首先注意到PFO和卒中的關系[2]，隨后的研究提示在隱源性卒中患者中，PFO的發生率遠遠高于普通人群。從理論上，當存在PFO的患者，下肢靜脈血栓很容易在心臟右向左分流的時候栓塞腦血管，這被稱為反常栓塞（paradoxical embolism）（圖6）。為了證實這個理論的正確，需要一個干預實驗的驗證，封堵PFO能夠降低栓塞的機會，也就是降低與PFO相關缺血性腦血管病復發的機會。然而，這個驗證的過程并不順利，迄今這個可能的病因基礎仍然沒有得到最后的證實。

圖5 缺血性腦血管病的病因診斷過程（原創）

圖6 卵圓孔未閉導致缺血性腦血管病（反常栓塞）

為了驗證缺血性腦血管病PFO相關的理論，2012年和2013年在NEJM連續發表了3篇缺血性腦血管病合并PFO的封堵試驗，試圖證實用介入方式封堵PFO之后可以降低缺血的復發。這3個試驗分別是封堵術和藥物治療對合并PFO的隱源性卒中患者研究（closure or medical therapy for cryptogenic stroke with patent foramen ovale，CLOSURE）I[3]、卵圓孔封堵預防卒中復發評價研究（randomized evaluation recurrent stroke comparing PFO closure to established current standard of care treatment，RESPECT）[4]和經皮卵圓孔封堵術治療合并PFO的隱源性卒中患者試驗（percutaneous closure of patent foramen ovale in cryptogenic embolism，PC Trial）[5]（表1）。但是，令人失望的是3項臨床試驗全部陰性，未能證實使用封堵器封堵PFO對缺血事件的預防作用，使得所有指南不能理直氣壯的在缺血性腦血管病合并PFO的時候推薦給予封堵治療，反常栓塞假說仍然只是一個假說。

但是，今天我們重溫這3個試驗，可以發現其中的端倪。這3個試驗的封堵治療的事件率只有1.8%～5.9%，而對照組的事件率也只有3.3%～7.7%，而3個臨床試驗的樣本量介于414～980之間，如此低的事件率用不到1000例的樣本量顯然回答不了要回答的問題。樣本量的不足是3個臨床試驗失敗的共同原因，今天看起來是試驗設計的致命缺陷和錯誤。而事件率低的重要原因是患者干預時的過度寬泛的時間窗，有明確記錄的兩個試驗時間窗長達180～270 d，另一項試驗時間窗不明，推測會更長，而缺血性腦血管病后復發都是在早期，時間窗的選擇錯誤也是3項試驗失敗的重要原因。從結局看，封堵手術都有更好的趨勢，但是過大的離散度（95%可信區間）導致統計學達不到顯著性，這是典型的樣本量不足導致效度不夠的假象。不完美的設計導致令人遺憾的結局，而發表在頂級醫學期刊上導致臨床醫師對結果的誤判。追求卓越不僅僅是取得證據的過程，而同樣應該貫穿于使用證據的過程。

表1 缺血性腦血管病合并卵圓孔未閉的封堵治療的臨床試驗

看來，腦血管病二級預防中PFO封堵治療需要一個新的臨床試驗，一個正確設計的臨床試驗。而重啟這項實驗，吳大琨先生的精神正是這個未來試驗所需要的。

1 Saver JL. Cryptogenic stroke[J]. N Engl J Med，2016，374：2065-2074.

2 Bang OY，Lee MJ，Ryoo S，et al. Patent foramen ovale and stroke-current status[J]. J Stroke，2015，17：229-237.

3 Furlan AJ，Reisman M，Massaro J，et al. Closure or medical therapy for cryptogenic stroke with patent foramen ovale[J]. N Engl J Med，2012，366：991-999.

4 Carroll JD，Saver JL，Thaler DE，et al. Closure of patent foramen ovale versus medical therapy after cryptogenic stroke[J]. N Engl J Med，2013，368：1092-1100.

5 Meier B，Kalesan B，Mattle HP，et al. Percutaneous closure of patent foramen ovale in cryptogenic embolism[J]. N Engl J Med，2013，368：1083-1091.