糖化血紅蛋白與大動(dòng)脈粥樣硬化性缺血性卒中患者預(yù)后的關(guān)系研究

田俊萍，王鴻，王紅霞，趙性泉，陳步星

研究顯示糖尿病是缺血性卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1]，能使卒中相對風(fēng)險(xiǎn)增加1.8～6.0倍[2]，而且糖尿病也是卒中患者不良預(yù)后的預(yù)測因素[3-5]。但目前對于卒中前血糖水平與卒中預(yù)后的關(guān)系存在爭議[6-16]，一些研究認(rèn)為卒中前高血糖與卒中的不良預(yù)后相關(guān)[6-12]，也有一些研究未發(fā)現(xiàn)兩者的相關(guān)性[13-16]。因?yàn)榧毙匀毖宰渲谢颊呷朐簳r(shí)的糖化血紅蛋白可反映卒中前的血糖水平[9]，因此，本研究旨在探討急性缺血性卒中患者入院時(shí)的糖化血紅蛋白與卒中后的心腦血管預(yù)后和神經(jīng)功能預(yù)后的關(guān)系。

1 對象與方法

1.1 對象 連續(xù)入選2010年5月至2011年8月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院腦血管病中心符合入排標(biāo)準(zhǔn)的急性缺血性卒中大動(dòng)脈粥樣硬化型的住院患者373例，數(shù)據(jù)來源于本中心急性缺血性卒中動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測資料庫。本研究經(jīng)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

入選標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)確診缺血性卒中患者，均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)2010年中國急性缺血性腦卒中診治指南[17]，發(fā)病14 d以內(nèi)，經(jīng)計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）等檢查證實(shí)；②年齡≥18歲；③TOAST分型均為大動(dòng)脈粥樣硬化型[18]；④患者或家屬簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在可致缺血性卒中的非大動(dòng)脈粥樣硬化性疾病，如心臟瓣膜病、心房顫動(dòng)、感染性心內(nèi)膜炎以及惡性腫瘤等；②嚴(yán)重的消化道出血、嘔吐脫水、感染性疾病、重癥心力衰竭[心臟超聲顯示左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）＜45%]等；③經(jīng)頭部CT或MRI檢查確診顱內(nèi)動(dòng)脈瘤。

根據(jù)糖化血紅蛋白≥7%或＜7%[19]將入組患者分為高糖化血紅蛋白組和低糖化血紅蛋白組。

大動(dòng)脈粥樣硬化性缺血性卒中的診斷按照TOAST分型中的標(biāo)準(zhǔn)[18]，由神經(jīng)內(nèi)科主治醫(yī)師以上職稱醫(yī)師根據(jù)患者的臨床資料判斷，如果判斷分型標(biāo)準(zhǔn)不一致則采取會(huì)商制度確定分型，為保證結(jié)果的可靠，患者均完成了相關(guān)的輔助檢查如完整的查體，顱腦CT或MRI，頸部血管超聲，經(jīng)顱多普勒，心臟超聲，腦血管數(shù)字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）、計(jì)算機(jī)斷層掃描血管造影（computed tomography angiography，CTA）或磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）其中之一。

1.2 臨床資料收集 記錄患者的性別、年齡、身高、體重、體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）、入院時(shí)的血壓（收縮壓和舒張壓）、既往高血壓史[20]、糖尿病史[21]、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病史[22]、卒中史[17]（包括缺血性卒中和出血性卒中）、脂代謝紊亂史[23]、吸煙史（判斷標(biāo)準(zhǔn)為每天吸煙1支以上，連續(xù)或累計(jì)6個(gè)月）、飲酒史（標(biāo)準(zhǔn)為男性平均每周飲用白酒超過500 g，女性為350 g，連續(xù)5年以上）、家族史（3代內(nèi)患有高血壓、糖尿病、卒中、脂代謝紊亂或冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病）等。采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評估入院時(shí)患者神經(jīng)功能缺損程度。采用改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）評估入院時(shí)卒中患者的功能。

所有患者均于入院后第二日清晨空腹采集靜脈血標(biāo)本，進(jìn)行常規(guī)生化檢查，如血糖、糖化血紅蛋白、甘油三酯（triglyceride，TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein-cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein-cholesterol，HDL-C）等。

1.3 隨訪 以缺血性卒中患者的卒中發(fā)病時(shí)間為起點(diǎn)，對患者進(jìn)行隨訪，隨訪截止時(shí)間為2012年8月，隨訪由專門人員通過電話隨訪。記錄以下內(nèi)容：

患者是否再次發(fā)生卒中及其發(fā)生時(shí)間。復(fù)發(fā)卒中的診斷參照Sacco標(biāo)準(zhǔn)[24]：①患者在原神經(jīng)系統(tǒng)缺損癥狀和體征好轉(zhuǎn)或消失的基礎(chǔ)上，再次出現(xiàn)同側(cè)或?qū)?cè)新的神經(jīng)系統(tǒng)缺損癥狀和體征；②復(fù)發(fā)卒中也包括隨訪中因卒中復(fù)發(fā)導(dǎo)致死亡的患者；③頭顱CT或MRI檢查發(fā)現(xiàn)新的病灶（同側(cè)或?qū)?cè)）。

患者的再住院情況，包括再發(fā)卒中所導(dǎo)致的再住院、缺血性卒中相關(guān)疾病所導(dǎo)致的再住院、心血管事件所導(dǎo)致的再住院以及其他疾病所導(dǎo)致的再住院情況。

死亡事件及其發(fā)生時(shí)間，包括再發(fā)卒中所導(dǎo)致的死亡、缺血性卒中相關(guān)疾病所導(dǎo)致的死亡、心血管事件所導(dǎo)致的死亡以及其他疾病所導(dǎo)致的死亡情況。

卒中事件發(fā)生1年的功能恢復(fù)情況，采用mRS描述。

若患者有再住院情況，追蹤患者的醫(yī)療記錄以核實(shí)診斷。

1.4 研究終點(diǎn) 主要終點(diǎn)：心腦血管死亡、卒中復(fù)發(fā)、心腦血管再住院。次要終點(diǎn)：缺血性卒中患者卒中事件發(fā)生1年的mRS評分，分為預(yù)后良好（mRS≤2）和預(yù)后不良（mRS＞2）[25]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有計(jì)量資料進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，采用兩個(gè)獨(dú)立樣本均數(shù)比較t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（百分位數(shù)）表示，采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以百分比或率表示，采用χ2檢驗(yàn)。神經(jīng)功能預(yù)后的危險(xiǎn)因素分析采用Logistic回歸。卒中患者的心腦血管預(yù)后采用Kaplan-Meier生存分析和Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行單因素和多因素分析。P＜0.05為差異有顯著性。所有數(shù)據(jù)用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件包處理。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 入選的373例患者中，有6例失訪。367例患者完成隨訪，除外67例糖化血紅蛋白數(shù)據(jù)缺失的患者，300例患者納入最后的研究。平均年齡（58.7±11.0）歲（33～86歲），男性232例（77.3%），平均隨訪時(shí)間（18.9±5.0）個(gè)月（0.6～26.8個(gè)月）。高糖化血紅蛋白組83例，低糖化血紅蛋白組217例。

高糖化血紅蛋白組的患者在糖尿病發(fā)病率、心腦血管事件、1年時(shí)的mRS評分均顯著高于低糖化血紅蛋白組（P＜0.01）。兩組在年齡、性別、血壓、血脂等無明顯差異（表1）。

2.2 Kaplan-Meier生存分析 Kaplan-Meier生存分析顯示高糖化血紅蛋白組患者無心腦血管事件的生存明顯低于低糖化血紅蛋白組（P＜0.001）（圖1）。

2.3 Cox回歸分析結(jié)果 Cox回歸分析顯示：校正年齡、性別、既往冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、既往脂代謝紊亂、NIHSS、收縮壓后，糖化血紅蛋白（HR1.252，95%CI1.061～1.477，P=0.008）和既往卒中史（HR2.630，95%CI1.365～4.970，P=0.004）是卒中患者不良心腦血管預(yù)后的預(yù)測因素（表2）。

2.4 隨訪一年時(shí)神經(jīng)功能預(yù)后的Logistic回歸分析 將mRS作為因變量，mRS≤2定義為0，mRS＞2定義為1，年齡、性別、既往卒中史、既往冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、既往脂代謝紊亂、高血壓、糖化血紅蛋白、入院NIHSS評分作為自變量做Logistic回歸分析。結(jié)果顯示缺血性卒中患者隨訪一年時(shí)神經(jīng)功能恢復(fù)情況的獨(dú)立危險(xiǎn)因素為：年齡（OR1.069，95%CI1.037～1.101，P＜0.001）、既往卒中史（OR4.087，95%CI2.051～8.144，P＜0.001）、高糖化血紅蛋白（OR1.208，95%CI1.002～1.455，P=0.047）和入院NIHSS評分（OR1.320，95%CI1.217～1.431，P＜0.001）。各項(xiàng)危險(xiǎn)因素的系數(shù)均為正值，表示其數(shù)值越大，mRS越大，患者隨訪一年時(shí)神經(jīng)功能恢復(fù)越差（表3）。

3 討論

表1 缺血性卒中患者高糖化血紅蛋白組與低糖化血紅蛋白組的一般資料比較（χ±s）

圖1 缺血性卒中患者的Kaplan-Meier分析

本研究發(fā)現(xiàn)高糖化血紅蛋白組患者無心腦血管事件的生存明顯低于低糖化血紅蛋白組，高糖化血紅蛋白組不良心腦血管事件的發(fā)生率為31.3%，而低糖化血紅蛋白組為13.8%。高糖化血紅蛋白組隨訪一年的神經(jīng)功能恢復(fù)較低糖化血紅蛋白組差。卒中患者入院時(shí)高糖化血紅蛋白是卒中不良心腦血管預(yù)后和不良神經(jīng)功能預(yù)后的預(yù)測因素。

本文結(jié)果與Hjalmarsson等[7]的報(bào)道相符，在Hjalmarsson等的研究中，入選501例急性缺血性卒中患者，隨訪12個(gè)月，根據(jù)糖化血紅蛋白≤6%或＞6%對患者進(jìn)行分組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，糖化血紅蛋白＞6%是卒中患者高死亡率和不良神經(jīng)功能預(yù)后的預(yù)測因素[7]。Kamouchi等[8]研究3627例首次缺血性卒中患者，根據(jù)入院時(shí)的糖化血紅蛋白將患者分為4組：很好（糖化血紅蛋白＜6.2%）、好（6.2%～6.8%）、一般（6.9%～8.3%），差（≥8.4%），觀察終點(diǎn)為出院時(shí)的mRS和NIHSS評分，結(jié)果發(fā)現(xiàn)入院時(shí)的糖化血紅蛋白可用來預(yù)測患者出院時(shí)的短期神經(jīng)功能預(yù)后。Wu等[9]對2186例首次急性缺血性卒中患者的研究顯示，糖化血紅蛋白可預(yù)測卒中復(fù)發(fā)。Sakurai等[10]研究7120例基礎(chǔ)無心血管疾病的日本人群，隨訪15年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)高糖化血紅蛋白是全因死亡、心血管死亡、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病和腦梗死的危險(xiǎn)因素。

表2 缺血性卒中患者的Cox回歸分析

表3 隨訪一年時(shí)神經(jīng)功能預(yù)后的Logisitic回歸分析

然而，本研究結(jié)果與國外的一些報(bào)道[13-16]相反。日本的新興危險(xiǎn)因素協(xié)作組（Emerging Risk Factors Collaboration）等[13]觀察294 998例基線無心血管疾病或糖尿病的人群，未發(fā)現(xiàn)糖化血紅蛋白對心血管風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測價(jià)值。Birkenh?ger-Gillesse等[14]研究445例85歲以上無糖尿病的人群，未發(fā)現(xiàn)糖化血紅蛋白與卒中、全因死亡和心血管死亡的相關(guān)。Bejan-Angoulvant[15]在2型糖尿病患者的研究亦未發(fā)現(xiàn)糖化血紅蛋白與臨床預(yù)后的相關(guān)性。Cao等[16]在靜脈溶栓的急性缺血性卒中患者也未觀察到糖化血紅蛋白與卒中預(yù)后的關(guān)系。

與國外研究相比，本文觀察的是TOAST分型為大動(dòng)脈粥樣硬化型的缺血性卒中患者，平均隨訪18.9個(gè)月，進(jìn)一步Cox回歸分析發(fā)現(xiàn)高糖化血紅蛋白是卒中不良預(yù)后的預(yù)測因素。國外的部分研究包括TOAST分型各型的患者，發(fā)現(xiàn)TOAST分型對結(jié)果無影響[7]，也有研究僅包括腦干梗死的患者[12]，而本研究觀察的是TOAST分型中為數(shù)較多的大動(dòng)脈粥樣硬化型患者糖化血紅蛋白與卒中預(yù)后的關(guān)系。Cruz-Herranz等[19]認(rèn)為糖化血紅蛋白≥7%說明糖尿病血糖控制差，因此，本文根據(jù)糖化血紅蛋白≥7%或＜7%對患者進(jìn)行分組，與國外一些研究的分組方法不同[7-13]。此次，本文觀察的是患者的長期預(yù)后，與一些研究的觀察終點(diǎn)不同[8-9]。

高糖化血紅蛋白對于卒中不良心腦血管預(yù)后及功能預(yù)后影響的可能機(jī)制是[26]：高糖化血紅蛋白反映卒中發(fā)生前數(shù)月血糖控制不佳，對血管床的結(jié)構(gòu)和功能造成不良影響，也反映患者存在不良生活方式。高血糖使腦組織內(nèi)葡萄糖濃度明顯升高，在缺血缺氧狀態(tài)下，大量葡萄糖以無氧酵解供能，產(chǎn)生大量乳酸造成嚴(yán)重乳酸酸中毒，細(xì)胞內(nèi)酸中毒促進(jìn)自由基產(chǎn)生、鈣離子超載、破壞線粒體功能，加重缺血性組織損傷；此外，高血糖對腦組織的損傷與興奮性氨基酸堆積、產(chǎn)生神經(jīng)毒性、一氧化氮產(chǎn)生增多、紅細(xì)胞聚集性和脆性增加、誘發(fā)促凝狀態(tài)、血腦屏障破壞等因素相關(guān)。多因素共同作用導(dǎo)致患者臨床結(jié)局惡化。

本研究中，高糖化血紅蛋白組在糖尿病比例、1年時(shí)mRS評分均顯著高于低糖化血紅蛋白組。除糖化血紅蛋白外，既往卒中史亦是卒中患者不良心腦血管預(yù)后和不良功能預(yù)后的預(yù)測因素。此外，年齡、NIHSS評分均為神經(jīng)功能恢復(fù)不良的危險(xiǎn)因素。

本研究的不足之處是數(shù)據(jù)來源于單中心急性缺血性卒中動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測資料庫，未包括其他醫(yī)療中心、其他分型的患者，可能存在患者的選擇偏倚。其次，樣本量偏少，亟需大樣本、前瞻性的深入研究和干預(yù)研究及進(jìn)一步的機(jī)制探討。

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