心房顫動合并腦栓塞患者的抗凝治療現狀和出血轉化分析

吳章薇，梅麗平，趙軍，王尊榮，趙圣杰，郭鳴

心房顫動是腦梗死的獨立危險因素[1]，非瓣膜性心房顫動患者的卒中風險是正常人的5～6倍[2]，年卒中發生率約為5%[3]，對心房顫動患者來說預防卒中尤為重要。目前預防心源性腦栓塞最有效的方法是口服抗凝藥，可使心房顫動患者腦栓塞的相對危險降低60%～70%[4-5]，優于單用或雙聯抗血小板治療。然而，抗凝治療在減少卒中風險的同時伴隨著出血風險。因此權衡卒中及抗凝出血風險是個體化抗凝決策的前提。

本文對北京博愛醫院神經康復科住院治療的心房顫動合并腦栓塞患者的臨床資料進行了回顧性分析，結合充血性心力衰竭、高血壓、年齡≥75歲（雙倍）、糖尿病、卒中（雙倍）、血管病變、年齡65～74歲、女性[Congestive heart failure，Hypertension，Age≥75（doubled），Diabetes Mellitus，Stroke（doubled），vascular disease，age 65～74 and sex category（female），CHA2DS2-VASc]評分和高血壓、異常的肝腎功能、卒中、出血、國際標準化比值（international normalized ratio，INR）不穩定、年齡、藥物治療或者飲酒（Hypertension，Abnormal renal and liver function，Stroke，Bleeding，Labile international normalized ratio，Elderly，Drugs and alcohol intake，HAS-BLED）評分觀察心房顫動合并腦栓塞患者的抗凝治療現狀及評估出血風險；對于腦栓塞出血轉化（hemorrhagic transformation，HT）的患者，尋找HAS-BLED評分及其他相關臨床危險因素與出血風險的關系，指導臨床治療。

1 對象與方法

1.1 研究對象 連續選取2012年5月至2014年12月在北京博愛醫院神經康復科住院的101例心房顫動合并腦栓塞患者。

1.2 入組標準 符合2010年歐洲心臟病學會心房顫動治療指南建議的診斷標準[6]；合并腦栓塞，符合中華醫學會第四屆全國腦血管學術會議通過的《各類腦血管疾病診斷要點》關于心源性腦栓塞診斷標準[7]；患者發生腦栓塞后首次頭顱磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）或計算機斷層掃描（computed tomography，CT）檢查未見顱內出血；住院期間完成腦栓塞后CT或MRI復查；頭顱MRI或者CT檢查提示病變累及頸內動脈系統；年齡≥18歲。

1.3 排除標準 其他原因如瓣膜病、心肌病或者先天性心臟病等所導致的心源性腦栓塞；動脈粥樣硬化性腦梗死患者；其他原因或者原因不明的腦梗死患者。

1.4 研究方法 收集患者的年齡、性別等人口學資料及臨床資料。按患者的病例資料對腦栓塞發病前后進行CHA2DS2-VASc評分；按照栓塞發生后的情況對患者進行HAS-BLED評分。CHA2DS2-VASc評分[8]用于卒中風險評估，0分為低度卒中風險組，1分為中度卒中風險組，≥2分為高度卒中風險組，分析3組患者腦栓塞發生前后抗凝或抗血小板治療情況。HAS-BLED評分[9]用于評估心房顫動患者抗凝治療的出血風險，0～2分為低出血風險患者，為低危組，≥3分提示出血風險增高，為高危組，分析2組患者的HT發生情況。按照患者是否發生HT分為HT組和非HT組，對2組的年齡、性別、腦栓塞前后抗栓治療、溶栓、病灶范圍大小、糖尿病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、高脂血癥、住院時美國國立衛生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）及HAS-BLED評分進行單因素和多因素Logistic回歸分析，研究心房顫動所致腦栓塞患者HT的危險因素。

HT診斷標準：按照患者腦栓塞后住院期間復查的頭部CT或MRI結果進行判斷，影像學上顯示存在新發的出血則定義為HT[10]。病灶范圍大小分型[11]：根據CT分型，大腦梗死分為：①大梗死：超過一個腦葉，5 cm以上；②中梗死：小于一個腦葉，3.1～5.0 cm；③小梗死：1.6～3 cm。本文將大中梗死合并與小梗死比較。

1.5 統計學分析 采用SPSS 17.0進行統計學分析，計數資料用百分比表示，應用完全隨機設計的χ2檢驗；計量資料如符合正態分布采用表示，兩組間比較用獨立樣本t檢驗。采用單因素和多因素Logistic回歸分析，調整相關的混雜因子，用相對危險度的估計比值比（odds ratio，OR）及95%可信區間（95%confidence interval，95%CI）表示該因素與HT發生相關的聯系強度。所有檢驗均采取雙側檢驗，P＜0.05為差異有顯著性。

2 結果

2.1 一般資料 共收集101例心房顫動合并腦栓塞的患者資料，其中女性49（48.5%）例，男性52（51.5%）例。年齡28～87歲，平均年齡（65.97±11.55）歲。根據患者復查頭顱CT有無并發顱內出血分為HT組與非HT組，其中HT組49（48.5%）例，男27例（55.1%），女22例（44.9%），年齡46～87歲，平均年齡（67.71±10.96）歲；非HT組52（51.5%）例，男25（48.1%）例，女27（51.9%）例，年齡28～86歲，平均年齡（64.33±11.96）歲。

2.2 心房顫動合并腦栓塞前后的抗凝率和抗血小板率根據CHA2DS2-VASc評分，心房顫動患者在并發腦栓塞之前，低危組3例，抗凝率66.7%（2/3），抗血小板為0；中危組12例，抗凝率、抗血小板率均為16.7%（2/12）；高危組86例，抗凝率19.8%（17/86），抗血小板率14.0%（12/86），總體抗凝和抗血小板治療率均不理想。所有抗凝的21例患者中，有9例患者發病前1個月之內停用抗凝治療而發生卒中，占所有抗凝患者的42.8%。

AHP需要高溫熱源提供發生器所需熱能，對于汽包鍋爐來說，需要持續排出高溫高壓的污水，因此在使用汽包鍋爐作為蒸汽發生器的SAGD采油工藝中，可以利用該部分高溫熱源。其方案設計如圖3所示。高溫高壓的汽包排污液進入閃蒸罐得到高溫蒸汽，蒸汽與發生器換熱并冷凝成液態水進而可供鍋爐給水所需，進而同時實現為AHP提供運行能量且回收了一部分冷凝水。若鍋爐連續排污直接與發生器換熱，則無法獲得鍋爐給水并且會造成發生器承受高壓從而提高設備造價。此外，冷凝器和吸收器同時為鍋爐給水預熱，減少鍋爐能耗的同時實現了余熱的回收。

合并腦栓塞發生后，所有患者CHA2DS2-VASc≥2分，均為高危卒中風險組，抗凝率68.3%（69/101），抗血小板率25.7%（26/101），顯著高于腦栓塞發病前所有患者的抗凝率20.8%（14/101）（χ2=79.200，P＜0.001），也顯著高于腦栓塞發病前高危卒中風險組的抗凝率（χ2=77.179，P＜0.001）。

2.3 HAS-BLED評分與心房顫動合并腦栓塞患者HT的關系 對入組患者進行HAS-BLED評分，其中出血轉化低危組48例，HT發生率37.5%（18/48）；出血轉化高危組53例，HT發生率58.5%（31/53），2組HT發生率有顯著差異（χ2=4.443，P=0.035）。

2.4 心房顫動合并腦栓塞HT相關危險因素的Logistic回歸分析 以有無HT為因變量，對年齡、性別、冠狀動脈粥樣硬化心臟病、高脂血癥、糖尿病、腦栓塞前抗栓治療、腦栓塞后抗栓治療、溶栓、病灶范圍大小、NIHSS評分、HAS-BLED評分進行單因素分析，篩選出影響HT的相關危險因素有NIHSS評分、病灶范圍大小、HAS-BLED評分（表1），然后進行多因素Logistic回歸分析，調整相關的混雜因素，結果發現NIHSS評分、病灶范圍大小和HAS-BLED評分均是HT的獨立危險因素（表2）。NIHSS評分每增加1分，HT的風險增加10.6%（OR1.106，95%CI1.106～1.216，P=0.036）。病灶范圍大的腦梗死（病灶最大直徑≥3 cm）的患者出現HT的風險，較小的腦梗死（病灶最大直徑＜3 cm）的風險增加4.08倍（OR5.083，95%CI1.826～14.148，P=0.002）。HAS-BLED每增加1分，HT風險增加1.3倍（OR2.353，95%CI1.326～4.175，P=0.003）。

3 討論

心房顫動患者的抗凝治療選擇應基于卒中危險分層，經典的CHADS2[12]評分系統是臨床應用最為廣泛的評估心房顫動患者危險因素的工具，但有研究認為CHADS2方案可能低估了“年齡、外周動脈疾病及女性”在心房顫動卒中發生所起的作用[13-14]。因此，在CHADS2基礎上制定了CHA2DS2-VASc[8]心房顫動卒中風險分層方案，該方案已得到歐洲心臟病學會（European Society of Cardiology，ESC）心房顫動指南的推薦[6]。與CHADS2積分相比，CHA2DS2-VASc評分有利于界定真正的卒中低危患者；此外還擴大了高危人群的范圍，有利于提高整體抗凝率。ESC的指南中推薦CHA2DS2-VASc評分≥2分者需服用口服抗凝藥物；CHA2DS2-VASc評分為1分者，口服抗凝藥或阿司匹林均可，但優先推薦口服抗凝藥物；無危險因素，即CHA2DS2-VASc評分0分者，可服用阿司匹林或不進行抗栓治療，不抗栓治療優先[6]。

素橋接治療。

表1 心房顫動合并腦栓塞HT危險因素的單因素分析

表2 心房顫動合并腦栓塞HT危險因素的Logistic回歸分析

雖然多項研究已經表明，血栓栓塞風險高的心房顫動患者進行規范化抗凝治療可以顯著改善預后，但在臨床診療過程中仍有大量心房顫動患者未接受抗凝治療。造成這一現狀的原因是多方面的，其中很重要的一個原因是患者擔心抗凝治療發生出血。關于心房顫動患者腦栓塞后HT發生率的報道存在較大差異，為3%～43.7%[15]。本研究中患者的HT率為48.5%，造成這種較高的HT的原因考慮與患者在康復醫院住院周期長，復查頭顱CT或者MRI檢查及時有關。

目前臨床上最常用于評價抗凝治療出血風險評估的是HAS-BLED出血風險評分。本研究中，心房顫動患者合并腦栓塞之后，根據HAS-BLED評分，高危組的HT為58.5%，顯著高于低危組，可見，HAS-BLED評分能很好地預測心房顫動合并腦栓塞患者的HT風險，尤其是對于評分≥3的高危出血風險患者，無論接受華法林還是阿司匹林治療均應謹慎。

但是HAS-BLED評分的目的不是要讓出血高危的患者不接受抗凝治療。應用該評分的目的是使臨床醫師有客觀的工具評估心房顫動患者的出血風險，及時糾正未被控制出血危險因素。ESC心房顫動指南[6]推薦應用HASBLED評分視為高危患者，應規律復診，嚴密觀察以防止出血事件。另有研究顯示[16]，對于高危卒中風險即CHA2DS2-VASc≥2分的患者，無論出血風險如何，使用抗凝均可獲得凈臨床獲益。因此，臨床上對于高危出血風險的患者應注意篩查，及時糾正增加出血風險的可逆性因素，進一步加強監測。

除此之外，本研究還對多個臨床變量進行單因素分析和多因素Logistic分析，調整相關的混雜因素，發現NIHSS評分、病灶范圍大小也是HT的危險因素，NIHSS評分每增加1分，HT的風險增加10.6%（OR1.106，95%CI1.106～1.216，P=0.036）。也就是說神經功能缺損越重，HT風險越高，這與Kablau等[17]的報道是一致的。而病灶范圍≥3 cm出現HT的風險較病灶范圍＜3 cm的HT風險增加4.08倍（OR5.083，95%CI1.826～14.148，P=0.002）。另外，本研究結果顯示心房顫動患者在腦栓塞發生之前接受抗栓治療不會顯著增加腦栓塞后的HT風險；溶栓治療亦不會顯著增HT風險。

由于本研究為回顧性分析，且病例數較少，未進一步將HT分型進行亞組分析，可能會影響本研究的可信度。期望在未來的研究中能夠擴大樣本量、采用前瞻性等研究方法進一步探討此問題。

1 Larry B, Goldstein, Robert Adams, et al. Primary prevention of ischemic stroke:A statement for healthcare professionals from the Stroke Council of the American Heart Association[J]. Stroke, 2001,32:280-299.

2 Donald M, Thomas JW, Erie PL, et al. Life time risk for development of atrial fibrillation. The Framingham heart study[J]. Circulation, 2004, 101:1042-1046.

3 Krahn AD, Manfreda J, Tate RB, et al. The natural history of atrial fibrillation:incidence, risk factors, and prognosis in the Manitoba Follow-Up Study[J]. Am J Med, 1995, 98:476-484.

4 Mant J, Hobbs FD, Fletcher K, et a1. Warfarin versus aspirin for stroke prevention in an elderly community population with atrial fibrillation (the Birmingham Atrial Fibrillation treatment of the Aged Study.BAFTA):a randomised controlled trial[J]. Lancet,2007, 370:493-503.

5 ACTIVE Writing Group of the ACTIVE Investigators,Connolly S, Pogue J, et al. Clopidogrel plus aspirin versus oral anticoagulation for atrial fibrillation in the Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for prevention of Vascular Events (ACTIVE W):a randomised controlled trial[J]. Lancet, 2006,367:1903-1912.

6 The Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology(ESC). Guidelines for the management of atrial fibrillation[J]. Europace, 2010, 12:1360-1420.

7 中華神經科學會. 各類腦血管病診斷要點[J]. 中華神經科雜志, 1996, 29:379-380.

8 Lip GYH, Nieuwlaat R, Pisters R, et al. Refining clinical risk stratification for predicting stroke and thromboembolism in atrial fibrillation using a novel risk factor approach:the Euro heart survey on atrial fibrillation[J]. Chest, 2010, 137:263-272.

9 King A. Atrial fibrillation:HAS-BLED--a new risk score to predict bleeding in patients with AF[J]. Nat Rev Cardiol, 2011, 57:173-180.

10 Rao NM, Levine SR, Gornbein JA, et al. Defining clinically relevant cerebral hemorrhage after thrombolytic therapy for stroke:analysis of the National Institute of Eurological Disorders and Stroke tissue-type plasminogen activator trials[J]. Stroke,2014, 45:2728-2733.

11 黃如訓, 郭玉璞. 2000年廣州全國腦血管病專題研討會腦卒中的分型分期治療(建議草案)[J]. 現代實用醫學, 2003, 15:592-594.

12 Gage BF, Waterman AD, Shannon W, et a1. Validation of clinical classification schemes for predicting stroke:results from the National Registry of Atrial Fibrillation[J]. JAMA, 2001, 285:2864-2870.

13 Piyaskulkaew C, Singh T, Szpunar S, et al. CHADSVASc versus CHADS for stroke risk assessment in low-risk patients with atrial fibrillation:a pilot study from a single center of the NCDR-PINNACLE registry[J]. J Thromb Thrombolysis, 2014, 37:400-403.

14 Lip GY. Can we predict stroke in atrial fibrillation[J].Clin Cardiol, 2012, S1:21-27.

15 Campbell BC, Christensen S, Butcher KS, et al.Regional very low cerebral blood volume predicts hemorrhagic transformation better than diffusionweighted imaging volume and thresholded apparent diffusion coefficient in acute ischemic stroke[J].Stroke, 2010, 41:82-88.

16 Lip GY, Lane DA, Buller H, et al. Development of a novel composite stroke and bleeding risk score in patients with atrial fibrillation:the AMADEUS Study[J]. Chest, 2013, 144:1839-1847.

17 Kablau M, Kreisel SH, Sauer T, et al. Predictors and early outcome of hemorrhagic transformation after acute ischemic stroke[J]. Cerebrovasc Dis, 2011,32:334-341.