急性輕型缺血性卒中6～9小時動脈尿激酶溶栓治療回顧性分析

楊俊，魏才，徐江濤，鄭俊

目前，超早期血管再通治療仍然為急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）最有效的治療方法，根據(jù)循證醫(yī)學(xué)試驗的結(jié)果，我國的缺血性卒中治療指南[1]把靜脈注射重組組織型纖溶酶原激活物（recombinant tissue plasminogen activator，r-tPA）的治療時間窗從3 h擴大到4.5 h，盡管如此，指南并沒有把癥狀輕微和（或）有緩解的患者與癥狀較重[美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）＞25分]的患者包括在內(nèi)。2011年國際卒中大會Levine等報道，神經(jīng)癥狀快速好轉(zhuǎn)的缺血性卒中并不是溶栓的禁忌[2]。由于種種原因，我國大部分患者不能在發(fā)病6 h之內(nèi)到達有溶栓條件的醫(yī)院，而對于NIHSS＜5分、出血風(fēng)險較小的輕型卒中患者，適當延長動脈溶栓時間窗是否獲益仍有待研究。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性分析自2009年1月至2012年1月在新疆蘭州軍區(qū)烏魯木齊總醫(yī)院住院的急性輕型缺血性卒中患者資料。動脈溶栓組納入標準：①年齡35～80歲；②發(fā)病至溶栓時間6～9 h；③神經(jīng)系統(tǒng)體征符合頸內(nèi)動脈系統(tǒng)供血區(qū)或椎基底動脈系統(tǒng)供血區(qū)缺血性卒中特點；④NIHSS＜5分，顱腦計算機斷層掃描（computed tomography，CT）檢查未見明顯急性梗死病灶；⑤腦血管數(shù)字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）或計算機斷層掃描血管造影（computed tomography angiography，CTA）、磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）檢查未發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)動脈閉塞；⑥雙側(cè)血壓≤180／100 mmHg；⑦意識清楚，能正確交流；⑧無出血征象，血小板、凝血酶時間、凝血酶原時間、纖維蛋白原均在正常范圍內(nèi)。排除標準：①CT檢查顯示腦出血或腦梗死后出血轉(zhuǎn)化；②存在與神經(jīng)功能缺損相對應(yīng)的低密度病灶；③有血液系統(tǒng)相關(guān)疾病；④有顱內(nèi)出血病史、心功能不全等病史；⑤嚴重肝腎功能障礙；⑥1個月內(nèi)有手術(shù)或妊娠史；⑦正在使用抗凝藥物或抗纖溶制劑。所有患者簽署溶栓知情同意書。另外選取同時期未溶栓的急性輕型缺血性卒中患者為對照組，對照組納入和排除標準與溶栓組相同，但患者或家屬拒絕溶栓治療。

1.2 方法 溶栓組患者在急性缺血性卒中診斷成立，患者簽署知情同意書后立即建立靜脈通道，行股動脈穿刺插管腦血管造影明確顱內(nèi)血管情況，同時了解所有側(cè)支循環(huán)情況。在未發(fā)現(xiàn)大動脈閉塞時，經(jīng)患者及家屬同意，選擇性溶栓，依據(jù)臨床表現(xiàn)將溶栓導(dǎo)管置于責(zé)任側(cè)（前循環(huán)或后循環(huán)），經(jīng)5F導(dǎo)管將尿激酶以1～1.5 Wu/min持續(xù)泵入，總量為20～50 Wu。術(shù)中反復(fù)體檢，了解癥狀恢復(fù)情況。以臨床癥狀部分緩解或改善為終止溶栓治療的時間點，最大劑量50 Wu，癥狀仍無緩解時停止溶栓。術(shù)后常規(guī)給予抗血小板、穩(wěn)定斑塊、防止并發(fā)癥等治療。對照組患者未行溶栓治療，給予阿司匹林腸溶片200 mg，每日一次，口服，余治療同溶栓組；擇期行MRA或CTA檢查，明確腦血管情況。

所有患者均在治療前及治療后7 d、90 d進行Barthel指數(shù)（Barthel index，BI）和改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）評分。溶栓組24 h后復(fù)查頭顱CT或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）。

2 結(jié)果

2.1 入組患者的臨床概況 兩組各43例入組。溶栓組男32例，女11例，年齡39～76歲，平均（58.7±12.3）歲；發(fā)病至治療的時間（7.3±1.4）h，合并高血壓病31例，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病12例，心房顫動3例，糖尿病10例。對照組男29例，女14例，年齡35～77歲，平均（57.3±9.7）歲，發(fā)病至治療的時間（6.9±1.5）h，合并高血壓病28例，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病15例，心房顫動2例，糖尿病11例。兩組患者的性別（χ2=2.748，P=0.184）、年齡（t=1.119，P=0.265）、發(fā)病至治療的時間（t=1.307，P=0.143）、NIHSS評分中位數(shù)（3vs3）均無明顯差異。兩組輕型缺血性卒中患者的癥狀包括輕度運動障礙和感覺障礙及共濟失調(diào)等，具體見表1。

2.2 溶栓治療對患者不同時間mRS評分的影響 與對照組比較，溶栓治療組7 d的mRS評分明顯改善（中位數(shù)：1vs3），mRS＜3分的患者比例明顯增加（88.4%vs48.8%，P=0.028）；而在90 d時，兩者mRS評分無明顯差異（中位數(shù)：1vs1），mRS＜3分的患者比例無明顯變化（90.6%vs88.3%，P=0.095）（表2，圖1）。

2.3 溶栓治療對患者不同時間BI指數(shù)的影響在溶栓前，對照組和溶栓組BI（59.5±12.3vs61.4±11.5）無顯著差異（P=0.114）。住院治療7 d后，與對照組比較，溶栓組BI較對照組明顯改善（81.3±7.9vs54.5±9.3，P=0.034）。90 d的2組間BI無顯著差異。

表1 各組患者的臨床表現(xiàn)

表2 不同時間點患者mRS評分的變化

3 討論

在過去的10年中，多種針對急性缺血性卒中的治療方法相繼出現(xiàn)[3]。缺血性卒中急性期，溶栓治療是目前最重要的恢復(fù)血流措施，目前認為有效搶救缺血半暗帶組織的時間窗為4.5 h內(nèi)或6 h內(nèi)。動脈溶栓使溶栓藥物直接抵達血栓局部，理論上血管再通率應(yīng)高于靜脈溶栓，且出血風(fēng)險降低。但是對于NIHSS評分＜5分的患者適當延長溶栓治療時間窗，是否讓患者獲益目前仍有待探討[1]。對美國國家神經(jīng)疾病和卒中研究院（National Institute of Neurological Disorder and Stroke，NINDS）r-tPA試驗的進一步分析發(fā)現(xiàn)：對于NIHSS評分＜5分的急性缺血性卒中患者，靜脈溶栓治療的結(jié)果仍有待進一步探討[4]，近期的一項研究表明：對于NIHSS評分＜5分的急性缺血性卒中4.5 h內(nèi)r-tPA靜脈溶栓治療可以獲益[5]。對出血風(fēng)險相對較小的患者，探索適當延長選擇性動脈溶栓的時間窗，仍然有待進一步探索。

本組患者通過DSA檢查排除顱內(nèi)動脈閉塞后，行小劑量尿激酶動脈溶栓治療，結(jié)果初步提示：對于NIHSS＜5分的患者適當延長選擇性動脈溶栓治療時間窗至6～9 h，改善了患者發(fā)病7 d的mRS及BI的評分結(jié)果，而對第90天的預(yù)后與對照組無明顯改善。盡管溶栓時間窗的確立是基于對缺血半暗帶的理解[6]，半暗帶是否存在與側(cè)支循環(huán)好壞及代償有關(guān)。但是對于小卒中而言，半暗帶的范圍可能更小，灌注加權(quán)像（perfusion-weighted imaging，PWI）更接近彌散加權(quán)像（diffusion-weighted imaging，DWI），對這樣的患者溶栓治療能夠挽救更多的腦組織的可能性較小，溶栓治療的必要性也就受到質(zhì)疑。但本組研究通過回顧性分析6～9 h選擇性較低劑量的溶栓治療改善了患者發(fā)病7 d的臨床評分，縮短了患者康復(fù)的時間。這種獲益可能與溶栓治療改善梗死灶周圍的血流代償、開通側(cè)支循環(huán)有關(guān)。另外，與對照組比較，溶栓組的患者在第一時間明確腦血管病變程度，為制訂下一步治療方案給了及時的指導(dǎo)，達到更穩(wěn)妥的治療方案，也可能是患者在第7天恢復(fù)較好的原因之一。

本課題組以往的臨床研究表明，對于對前循環(huán)動脈粥樣硬化型大動脈閉塞導(dǎo)致的急性缺血性卒中，6～9 h選擇動脈內(nèi)溶栓能讓患者獲益[7]。臨床提示大動脈閉塞的患者應(yīng)盡早明確血管情況，最好是DSA檢查；在明確血管病變的前提下，溶栓時間窗的選擇應(yīng)遵循個體化的原則，對無明顯梗死灶的患者動脈溶栓治療具有改善預(yù)后的作用。而本組的臨床觀察表明，對于輕型卒中急性期的選擇性動脈溶栓治療可以縮短患者的康復(fù)時間，具有一定的臨床意義。但由于條件限制，本研究大部分患者在溶栓前僅以頭顱CT作為初步影像學(xué)評估，缺乏DWI、PWI等評估，同時病例數(shù)相對較少，影響了本研究的臨床價值。

1 中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會腦血管病學(xué)組急性缺血性腦卒中診治指南撰寫組. 中國急性缺血性腦卒中診治指南2010[J]. 中華神經(jīng)科雜志, 2010, 43:146-153.

2 李小剛. 2011年國際卒中大會研究報告:急性缺血性卒中急性期治療[J]. 中國醫(yī)學(xué)前沿雜志, 2011, 3:39-40.

3 Fisher M. Acute ischemic stroke therapy:current status and future directions[J]. Expert Rev Cardiovasc Ther, 2013, 11:1097-1099.

4 Khatri P, Kleindorfer DO, Yeatts SD, et al. Strokes with minor symptoms:an exploratory analysis of the National Institute of Neurological Disorders and Stroke recombinant tissue plasminogen activator trials[J]. Stroke, 2010, 41:2581-2586.

5 Laurencin C, Philippeau F, Blanc-Lasserre K, et al.Thrombolysis for acute minor stroke:Outcome and barriers to management. Results from the RESUVAL Stroke Network[J]. Cerebrovasc Dis, 2015, 40:3-9.

6 劉士民, 郭玉璞. 腦缺血半暗帶的研究進展[J]. 中華神經(jīng)科雜志, 1996, 29:365-367.

7 楊俊, 鄭俊, 宋永斌, 等. 27例前循環(huán)大動脈閉塞急性卒中6～9小時內(nèi)動脈溶栓治療的觀察[J]. 中國腦血管病雜志, 2010, 7:631-634.