細胞信號網絡功能魯棒的簡并性拓撲特征

細胞信號網絡功能魯棒的簡并性拓撲特征

滿夢華1，張婭1，蔡娜2，馬貴蕾1，原亮1，褚杰1

(1.軍械工程學院電磁環境效應國家級重點實驗室，石家莊 050003；

2.軍械技術研究所信息化與標準室，石家莊 050003)

摘要：細胞信號網絡對于外界環境的干擾表現出優良的魯棒性，但是其維持功能魯棒的內在機制尚未明確，本文研究了細胞信號網絡功能魯棒性的拓撲特征。選擇布爾網絡模型模擬細胞網絡的動態行為，利用網絡節點狀態的擾動模擬外界環境干擾?；谘莼呗蕴綄げ煌W絡拓撲的功能并分析其在干擾環境下的魯棒性，采用埃德爾曼提出的基于信息論的計算方法評估網絡拓撲的簡并度、冗余度和復雜度等拓撲屬性，對比分析它們與功能魯棒度的相關性及作用機理。結果顯示，在網絡模型的演化過程中，其拓撲簡并度與功能魯棒度顯著正相關，相關性水平高于拓撲冗余度與魯棒度的相關性。并且，隨著魯棒度的提升，網絡的節點數和復雜度也隨之升高，同樣簡并度與網絡的節點數和復雜度的相關性高于拓撲冗余度與網絡的節點數和復雜度的相關性。這說明增加的網絡節點以簡并的方式同時提高了網絡拓撲的魯棒度和復雜度。因此，細胞網絡功能魯棒性的拓撲特征是簡并而不是冗余，簡并為解決生物系統的復雜問題提供了有效手段，為人工系統的可靠性設計提供有益的借鑒。

關鍵詞：細胞信號網絡；布爾網絡模型；簡并性；冗余性；魯棒性

中圖分類號：O441.1文獻標志碼：A

收稿日期：2014-09-29;修回日期：2014-11-18.

基金項目：作物生物學國家重點實驗室開放課題(NO.2013KF15)。

作者簡介：陶璐，男，碩士研究生，研究方向：生物信息學，數據挖掘；E-mail:taolu025@163.com.

doi:10.3969/j.issn.1672-5565.2015.01.09

Degenerate topology analysis of robustness in cellular signaling network

MAN Menghua1, ZHANG Ya1, CAI Na2, MA Guilei1, YUAN Liang1, CHU Jie1

(1.NationalKeyLaboratoryonElectromagneticEnvironmentalEffects,OrdnanceEngineeringCollege,Shijiazhuang050003,China;

2.InformationandStandardOffice,OrdnanceTechnologyInstitution,Shijiazhuang050003,China)

Abstract：Cellular signaling network shows good robustness during interference, but the intrinsic mechanism about it is still not clear. This study aims to analyze the topological structure properties of the cellular signaling network. Boolean network was used to simulate the dynamic cellular signaling network, and the disturbance of network nodes was used to simulate the interference of external environment. The function of different topological networks was explored by using evolutionary strategy to analyze their robustness under various interference environments. By adopting the quantitative definitions proposed by Edelman et al, we measured the topological characteristics of degeneracy, redundancy and complexity in the evolved Boolean networks, and compared their mechanism and contributions to the robustness. As is shown in the results, in the progress of evolution of the network, the degeneracy is positivly correlatlive with the robustness significantly, and the correlation coefficient between the degeneracy and the robustness is better than that between the redundancy and the robustness. And network nodes and complexity increase with the robustness. They also have a better correlation with degeneracy than that with redundancy,which demonstrates that the increased nodes improve the robustness and complexity in a degenerate way. Therefore, the topology characteristic of cellular signaling network is the degeneracy rather than the redundancy. The degeneracy provides an efficient method for solving the complex problems of biology system and offers references for the reliability design of manual system.

Keywords：Cellular signaling network; Boolean network; Degeneracy; Redundancy; Robustness

細胞信號轉導是指細胞通過細胞膜或細胞內的受體感受外界刺激或信號，并將細胞外信號進行轉換，通過一系列的生化反應將信號傳遞到細胞核內，誘導特定基因表達，從而引起細胞生理(如分化和凋亡)上的變化[1]。大量轉導路徑交叉級聯組成了生物信息系統，其經歷了漫長的演化過程，表現出優異的生物魯棒性[2]。即無論是外部因素的擾動或是內部參數的攝動，生物都能夠保持其整體功能的可靠性與穩定性[3-5]。已有研究表明[6]，細胞信號通路對干擾有一定的抵抗能力，在一定的干擾程度下，細胞信號網絡可以維持其功能魯棒，但維持其魯棒性的作用機制尚未明確。有研究認為生物魯棒性的重要機制主要有代償機制，系統控制機制，模塊化設計機制和退耦機制。其中，代償機制包括簡并和冗余[3,7]。

簡并性是生物中極為重要的現象，定義為系統內不同結構的部件在特定條件下具有相同功能或產生相同輸出的一種屬性[8]。諾貝爾生理和醫學獎得主杰拉德·埃德爾曼(Gerald Edelman)在他的神經達爾文主義中首次揭示了神經系統中的簡并性現象[9]，并提出了一個衡量系統簡并性的指標[10]，認為這種現象廣泛存在于生物系統的各級組織[11]。此外，文獻[12]利用基因敲除實驗證明了基因網絡的簡并性能夠提高其變異魯棒性；文獻[13]結合神經信息編碼討論了雙耳定向神經網絡中簡并性的表現形式和作用機理；文獻[14]利用人工演化電路模擬細胞網絡，證明了具有相同演化特征的細胞網絡主要利用簡并性提高其整體功能的魯棒性。以上研究表明魯棒性與簡并度有一定聯系，但是，關于細胞信號網絡魯棒性與簡并度的定量研究少有發表。

生物網絡的特性與其拓撲結構密不可分，可以利用數學建模對細胞信號網絡進行抽象模擬。Kauffman在《nature》發表文章，首次將布爾網絡引入生物建模，并被廣泛地應用于基因調控網絡的行為預測和機制研究，取得了很好的成果[15]。文獻[16]綜述了布爾網絡在細胞網絡中的應用與方法，表明布爾建模是進行細胞網絡結構分析的有效手段。文獻[17]利用布爾模型對細胞信號網絡中的網絡模體(motifs)進行建模，并研究了模體的結構與功能。文獻[18]針對基因調控網絡的前饋網絡模型進行了布爾建模，以研究其網絡特性。布爾模型是一種離散的定性網絡模型[16]，在對細胞信號網絡的建模過程中，蛋白質等的活性化過程存在活性閾值和超敏響應，當僅關注活性有無而不是活化過程時，網絡中的蛋白質等物質可以轉化為布爾節點，模擬其活性的有無，進而可以用布爾網絡模擬細胞信號網絡。

本文利用細胞信號網絡模型探討維持其功能魯棒特征的拓撲簡并機制，并進行量化研究。首先是利用離散的布爾網絡模型進行細胞網絡拓撲建模，再借助Edelman等提出的量化方法計算網絡拓撲的簡并性、冗余性與復雜性，進而，對比分析它們與功能魯棒度的相關性及作用機理。

1細胞信號網絡建模

1.1網絡模型

建立一個細胞信號網絡的布爾網絡模型，需要確定網絡的節點(物質)及其連接關系(相互作用)。細胞信號網絡包含許多功能子網絡，這些子網絡同時也互相影響聯系，形成一個復雜網絡。為研究整個網絡的特點，不應該局限于某個節點蛋白或者某個子網絡，應該從系統整體的高度來進行分析，根據網絡的主要結構特點，對細胞信號網絡進行合理的簡化，忽略掉一些對網絡行為影響不大的過渡產物，把一些同工蛋白進行整合。

本研究重點針對細胞信號網絡中的前饋網絡通路進行研究，前饋網絡是生物網絡中非常簡單而又通用的網絡模型[18]，已被廣泛應用于細胞信號網絡建模[19-20]。細胞內信號通過一系列蛋白質分子的激活抑制通路，逐級向下游傳遞，這是細胞信號傳遞的一個主要特征[21]。同時，不同信號通路交叉聯系，通過不同路徑向下游傳遞，構成細胞信號網絡的基本骨架結構，形成前饋網絡。

采用前饋布爾網絡模型，拓撲結構如圖1所示。輸入層節點(IN)代表細胞表面的信號感知受體，用于感受外部環境刺激；轉導層節點(TS)代表細胞內的信號轉導信使，用于處理和傳遞信號；輸出層節點(OUT)代表細胞內的效應靶蛋白，對外部刺激做出響應，如調節代謝途徑、調控基因表達和調整細胞性狀。其中，節點間的調控關系限制為前饋連接，所有節點只能接受來自相對其前層節點的調控。

(1)

圖1　前饋布爾網絡拓撲模型

1.2網絡拓撲演化

對于上述模型，不同的調控矩陣代表不同的網絡拓撲結構，稱其為結構型Gi。輸出層節點在不同輸入下的狀態集合代表此種拓撲結構的功能(即功能真值表)，稱為功能型Φi。結構型和功能型的所有可能取值組成了結構空間G和功能空間Φ，它們之間的映射關系如式2所示

(2)

其中，每一種結構型都對應于一種功能型，而每一種功能型對應于多種結構型。具有相同功能的不同網絡拓撲對于變異擾動的魯棒性也不盡相同[22]。因此，本文采用拓撲演化方法探尋結構型空間，以尋找功能魯棒性較高的拓撲結構，并利用下一節的定量分析手段研究其維持功能魯棒的拓撲特征與作用機制。

演化算法選用(1+λ)演化策略，且分為目標功能設計和魯棒度優化兩個階段。

在目標功能設計流程中，首先是隨機生成具有(1+λ)個結構型的種群。然后，對種群內所有結構型進行功能適應度評估，選擇適應度最高的結構型為父代，判斷其適應度是否達到100%。如是則進行魯棒性能優化，否則將其變異而產生λ個子代結構型并替換原始種群內的其它結構型。循環以上過程直到演化生成適應度為100%的網絡拓撲，并保存作為待優化結構型。

在魯棒優化階段，首先需將待優化結構型選為父代個體，父代變異生成λ個功能適應度均為100%的子代個體，組成優化種群。然后評價種群內所有結構型的功能魯棒度，選擇魯棒度最高的個體作為父代個體，循環此過程直到最高魯棒度在104代內沒有增長。

功能適應度(Fitness, F)表示網絡拓撲在所有輸入狀態下完成目標功能的能力，以實際功能輸出與目標功能輸出之間的漢明距離表示，計算方法如(3)式所示。

(3)

其中，n和m分別代表目標功能輸入層和輸出層的節點數，dij代表目標功能真值表中第i行、第j列的數值，yij代表實際功能真值表中第i行、第j列的數值。

功能魯棒度(Robustness，R)表示網絡拓撲受到外部或內部不確定因素的干擾時，其功能維持穩定的一種屬性[7]。而生物體面臨的干擾類型可歸為三類：隨機噪聲、環境變化和基因突變[4]。對于細胞網絡而言，這些干擾類型的作用點有所不同，可能影響細胞表面受體活性、第二信使擴散、基因表達和蛋白修飾等等。但是，從效應結果來看，這些干擾最終會影響布爾網絡模型中節點的狀態表達。本文利用恒定抑制、恒定激活或隨機狀態來模擬外界環境的干擾。進而，借鑒文獻[3]提出的生物魯棒性評價方法以計算本文網絡模型的功能魯棒度，如式(4)所示。

(4)

其中，P代表外界干擾對網絡拓撲的干擾模式全集，函數ψ(p)代表干擾模式p發生的概率。本文假設所有網絡節點以相同的概率受擾，受擾節點的3種響應形式的概率也相同。對于使用n個節點的網絡拓撲，干擾模式共有3n種，每種干擾模式發生的概率為1/3n。F(p)代表網絡拓撲在干擾模式p作用下的功能適應度，計算方法如式(3)所示。

2簡并性的量化方法

簡并性定義為系統內不同結構部件在特定條件下具有相同功能或產生相同輸出的一種屬性。它普遍存在于生物系統的各個層次，而沒有特定的結構對象或固定的拓撲形式。因此，利用理論方法評估系統的簡并性就成為認識和理解其作用的重要手段。

簡并性對于網絡整體功能的實現而言，不僅體現在網絡內節點子集的獨立貢獻(個性)，還包括子集之間的協同貢獻(共性)。因此，量化網絡簡并性時需要評估節點子集通過不同方式對網絡整體功能的貢獻量。本文借鑒文獻[10]提出的簡并度計算方法，以網絡任意二分子集間的功能貢獻度的重疊量計算(即所有結構子集間冗余的功能貢獻度)，如式(5)所示。

(5)

由(5)式可知，簡并包括了網絡中任一子集與其補集之間的對整體功能貢獻的重疊量。當任一子集與補集相互獨立時，網絡的簡并性較低。而當任一子集和輸出之間的互信息與其補集和輸出之間的互信息相同，并且與網絡整體和輸出之間的互信息的值相同時，網絡的簡并性最高，為(N/2)·MI(X,O)。

(6)

(7)

簡并和冗余是兩個易于混淆的概念，也是簡并現象被忽視的重要原因。因此，本文在相同的評價體系下給出冗余度的計算方法，量化對比它們之間的差異性。冗余是指利用相同的部件單元完成相同的功能，代表了各單個節點對系統功能貢獻的重疊量，利用所有獨立節點的功能貢獻量之和與網絡整體貢獻量的差值計算，如式(8)所示。

(8)

冗余和簡并都反映了網絡拓撲特征對輸出功能的影響，而沒有反映網絡拓撲本身的特征屬性。因此，借鑒文獻[23]提出的復雜度的概念，度量細胞網絡既可功能集成(所有節點共同完成功能)、又可功能分化(不同節點子集的功能相對獨立)的程度。計算方法如式(9)所示。

(9)

復雜度反映了不同拓撲子集之間相互關聯、功能耦合的緊密程度。當節點子集與其補集之間的互信息較低時，節點之間共享的信息熵較少且功能相互對立，網絡的復雜度較低，反之亦然。

3實驗結果

針對上述布爾網絡模型，利用演化方法探尋了網絡拓撲空間，并對其功能魯棒性與拓撲簡并性之間的相互作用關系進行了分析。實驗中的網絡模型輸入層節點數為4，轉導層節點數為28(4行×7列)，輸出層節點數為3；目標功能為3輸入2輸出的隨機布爾函數，演化結果最多含有20個網絡節點；獨立運行上述演化算法100次，魯棒度優化104代。對結果進行線性擬合，以排除演化算法的隨機性。

圖2(a-b)分別為網絡拓撲在不同演化階段的魯棒度與簡并度和冗余度之間的線性相關性。在目標功能設計階段(圖2-a)，網絡拓撲的魯棒度最高為90%，簡并度和冗余度均值分別為2.1和0.8。魯棒度優化階段(圖2-b)的魯棒度最高能夠達到100%(簡并度為4.6，冗余度為1.9)，即對于實驗定義的任意干擾模式，網絡的既定輸出功能均不受影響。對演化結果進行統計分析，魯棒度與簡并度和冗余度的Spearman等級相關系數在目標功能設計階段分別為0.220(p=0.043)和0.072(p=0.513)，而魯棒度優化階段分別為0.648(p=0)和0.506(p=0)。即在目標功能設計階段，魯棒度和簡并度顯著正相關，而魯棒度和冗余度沒有相關性；魯棒度優化階段，魯棒度和簡并度與冗余度均顯著正相關，而相關系數簡并度較冗余度大。由此可看出，簡并度是和魯棒度顯著相關的指標，雖然隨著魯棒度的增長，網絡的冗余度和簡并度都逐漸增長，但簡并度較冗余度的上升趨勢更為明顯，并隨著魯棒度的升高而逐漸突出。此外，對于不同演化程度的細胞網絡，相比冗余度，簡并度與魯棒度的相關性更顯著。

圖3(a-b)分別為演化生成網絡拓撲在網絡拓撲演化的不同階段的的復雜度與魯棒度、簡并度和冗余之間的線性相關性。在目標功能設計階段，復雜度與魯棒度的Spearman等級相關系數為0.251(p=0.021)，復雜度與簡并度和冗余的Spearman等級相關系數分別為0.958(p=0)和0.767(p=0)；在魯棒度優化階段，復雜度與魯棒度的Spearman等級相關系數為0.680(p=0)，復雜度與簡并度和冗余的Spearman等級相關系數分別為0.974(p=0)和0.832(p=0)。由結果可知，在目標功能設計階段和魯棒度優化階段，復雜度與魯棒度均顯著正相關，隨著魯棒性的提高，網絡的復雜度增加，符合生物實際。簡并度與復雜度正相關。相比冗余度與復雜度的相關性，簡并度與復雜度顯著性更強。并且對比不同演化階段，隨著演化程度的增加，簡并度與復雜度相關性增加。由此可以看出，簡并度相比冗余度，與復雜度的關系更加緊密，簡并可以是解決生物復雜問題的有效手段。

為了進一步區分簡并和冗余的作用形式，需要分析它們對網絡拓撲自身屬性的影響。根據圖4(a)可知，魯棒度與節點數的Spearman等級相關系數為0.676(p=0)，隨著魯棒度的線性增長，網絡所需節點數呈指數增長。因為此時不僅需要節點資源完成目標功能，還需要額外的節點提高其功能魯棒性。并且，隨著魯棒性的增長，提高魯棒性的難度也逐漸增加。由圖4(b)可以看出額外的節點資源導致網絡拓撲發生的變化，結果顯示網絡節點數與復雜度、簡并度和冗余度的Spearman等級相關系數分別為0.951(p=0)、0.933(p=0)和0.781(p=0)，網絡節點數與復雜度和簡并度滿足較高的線性相關性，而與冗余度的相關性較低。這說明額外的節點資源以簡并的方式提高了網絡拓撲的復雜度，而冗余度并沒有顯著提高。

圖2　演化生成網絡拓撲的魯棒度與簡并度和冗余度關系

圖4　演化生成網絡拓撲的節點數與拓撲參數

4討論

神經網絡、基因調控網絡和新陳代謝網絡等生物系統中存在大量冗余單元。而這些冗余單元并不是通過簡單的冗余備份來維持系統功能的穩定性，而是利用簡并的方式提高系統功能的魯棒性，同時保持系統的復雜度與演化能力[24-28]。本文使用的數值計算模型證明了細胞網絡與其它生物系統相同，主要利用簡并性而不是冗余來抵御外界環境干擾并維持其功能魯棒性。并且，通過此模型能夠更加深入了理解細胞網絡的拓撲復雜性和簡并性，以及對于魯棒和演化特征的作用機制。在本研究中，為研究細胞信號網絡的特性，對網絡進行抽象為前饋網絡，雖然該網絡具有細胞信號傳導的基本特征，但是忽略了許多細節，如反饋調控，具有一定的局限性。細胞的信號處理網絡主要包括信號的接收，傳導和輸出響應，主要依靠蛋白質分子，基因和RNA分子通過復雜網絡系統共同作用實現。信號通過一系列蛋白質分子的激活抑制通路，逐級向下游傳遞，連接形成前饋網絡[21]。同時，不同信號通路交叉聯系，局部連接形成許多反饋子網絡。在未來的研究中，可以進一步優化網絡建模，增加網絡的復雜度。

生物簡并性是指生物系統內不同結構的組分具有相同功能的特點，經常會與冗余性混淆。冗余是指完全相同的組分具有相同功能。生物系統中很少有完全相同的組分，因此冗余系統在生物系統中很少見。而簡并性普遍存在于生物系統的各個層次中，如免疫系統、神經系統、細胞網絡等[11]，并且已有許多學者對生物簡并性做出研究，發現生物簡并性與生物系統的魯棒性、復雜性和演化性等特性密不可分。文獻[24]闡述了生物系統中簡并、魯棒和復雜度的關系，認為簡并是魯棒的基礎，并且在促進生物系統的魯棒性、演化性和復雜性的形成過程中起到了關鍵的核心和樞紐作用。文獻[10]認為在生物系統中，簡并應當區別于冗余，并證明具有簡并特性的神經網絡同樣也具有高復雜度。文獻[11]指出簡并是生物系統普遍存在的現象，是神經系統復雜度的一個特征表現。文獻[29]研究發現在神經系統中，冗余系統具有較低的演化性而簡并系統演化性較高，簡并是生物系統演化和魯棒的重要促成因素。文獻[30]提出了計算生物系統簡并性的一種方法，簡并可以評價系統的演化性。在本研究中，細胞信號網絡的簡并度和魯棒度正相關，并且隨著演化程度的增加，其相關程度也增加并且高于冗余度與魯棒度的相關性。

生物網絡的拓撲簡并性對維持其功能魯棒具有重要作用，這一結果可為人工系統的仿生設計提供新思路。例如，文獻[31]借鑒生物信息處理的魯棒機制彌補傳統電磁防護技術的不足，首次將仿生思想引入電磁防護領域，以提高電子系統在復雜電磁環境下的可靠性與適應能力。在作用形式上，生存環境對細胞信號網絡的影響與復雜電磁環境對電子系統的干擾極為相似，都會引起系統的單元部件產生信號擾動、信息錯亂乃至物理損傷的現象；而在效應結果上，這兩類系統的功能魯棒性表現迥異。因此，細胞網絡維持其功能魯棒性的內在機理為電磁防護仿生研究提供了有益的啟示。

5結論

本文利用布爾網絡模型模擬細胞網絡的動態行為，基于演化方法探尋網絡拓撲空間，分析不同網絡拓撲在干擾環境下的功能魯棒性。進而，借鑒基于信息論的計算方法分析優化結果的簡并度、冗余度和復雜度等拓撲屬性，對比分析它們與功能魯棒性的相關性和作用機理。主要得到如下結論：

(1) 對于細胞信號網絡拓撲，相比冗余度，簡并度與魯棒度的相關性更顯著。功能魯棒性的差異主要來自于網絡拓撲的簡并性。

(2)在魯棒度提升的過程中，網絡的復雜度也隨之升高，簡并度相比冗余度，與復雜度的相關性更加顯著，這說明簡并度同時提升了網絡的魯棒性與復雜性。

(3) 網絡節點數與復雜度和簡并度顯著正相關，而與冗余度的相關性較低。說明額外的網絡節點以簡并的方式提高了網絡拓撲的復雜度，而冗余度并沒有顯著提高。

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*通信作者：岳訓，男，副教授，碩士生導師，研究方向：計算系統生物學，生物信息學，數據挖掘；E-mail:yuexun@sdau.edu.cn.