人線粒體轉(zhuǎn)錄終止因子1（hMTERF1）蛋白的生物信息學(xué)分析

人線粒體轉(zhuǎn)錄終止因子1(hMTERF1)蛋白的生物信息學(xué)分析

熊偉1,2，楊勇琴1，張海洋1，徐彤1，左紹遠(yuǎn)1，余敏3

(1. 大理學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，云南 大理 671000；

2.云南省昆蟲生物醫(yī)藥研發(fā)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，云南 大理 671000；

3.云南大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，昆明 650091)

摘要：為了預(yù)測和分析人線粒體轉(zhuǎn)錄終止因子1(human mitochondrial transcription termination factor 1, hMTERF1)蛋白的結(jié)構(gòu)與功能。采用生物信息學(xué)的方法對(duì)hMTERF1進(jìn)行系統(tǒng)的分析與研究，包括hMTERF1的理化性質(zhì)、跨膜區(qū)和信號(hào)肽、亞細(xì)胞定位、二級(jí)結(jié)構(gòu)功能域、蛋白質(zhì)的功能分類預(yù)測、多重序列比對(duì)與系統(tǒng)發(fā)育樹構(gòu)建、三級(jí)結(jié)構(gòu)建模。結(jié)果表明：hMTERF1蛋白分子量為45.78 kD，等電點(diǎn)為9.49，不具有信號(hào)肽和跨膜區(qū)。該蛋白定位于細(xì)胞線粒體，N端1～57個(gè)氨基酸為前導(dǎo)肽序列。其二級(jí)結(jié)構(gòu)主要為螺旋和無規(guī)則卷曲，包含6個(gè)MTERF基序, 三級(jí)結(jié)構(gòu)顯示結(jié)果與二級(jí)結(jié)構(gòu)預(yù)測結(jié)果相符。蛋白質(zhì)多重序列比對(duì)和聚類分析顯示，hMTERF1蛋白與黑猩猩、大鼠、小鼠等哺乳動(dòng)物的MTERF1蛋白具有高度同源性，在系統(tǒng)發(fā)育樹上聚為一簇。hMTERF1的生物信息學(xué)分析為進(jìn)一步探索hMTERF1蛋白的功能提供參考資料和理論依據(jù)。

關(guān)鍵詞：人類;線粒體轉(zhuǎn)錄終止因子1;蛋白質(zhì);結(jié)構(gòu);生物信息學(xué)

中圖分類號(hào)：Q518.2 ; Q811.4文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

收稿日期：2014-10-28;修回日期：2014-11-17.

作者簡介：操利超，男，碩士研究生，研究方向：生物數(shù)據(jù)分析；E-mail:caolichao@genomics.cn.

doi:10.3969/j.issn.1672-5565.2015.01.06

Bioinformatic analysis of human mitochondrial transcription

termination factor 1 (hMTERF1)

XIONG Wei1,2, YANG Yongqin1, ZHANG Haiyang1, XU Tong1, ZUO Shaoyuan1, YU Min3

(1.SchoolofBasicMedicalSciences,DaliUniversity,DaliYunnan671000,China;

2.YunnanProvincialKeyLaboratoryofEntomologicalBiopharmaceuticalR&D,DaliYunnan671000,China;

3.SchoolofLifeSciences,YunnanUniversity,Kuming650091,China)

Abstract：To study the structure and biological function of the human mitochondrial transcription termination factor 1 (hMTERF1). Many bioinformatics methods were used to analysis physical and chemical properties, hydrophobicity, transmembrane region, signal peptide, secondary structure, functional domain and assortment, multiple alignment, phylogenetic tree and three-dimensional structures of hMTERF1. The results showed that hMTERF1 was hydrophilic protein and the calculated molecular mass was 45.78 kD and the theoretical isoelectric point was 9.49. No signal peptide and transmembrane regions were found in the protein. hMTERF1 was localized in human mitochodria, and the N-terminal 1～57 amino acids were transit peptide. Main composition of the protein secondary structure were -helix and random coil, and it contains 6 MTERF motif. The three-demensional structure prediction showed similar results with secondary structure prediction. The multiple alignment and clustering analysis showed that hMTERF1 is an orthologous protein belong to MTERF family, and has high similarity to Pongo pygmaeus, Rattus norvegicus, and Mus musculus MTERF1. The bioinformatic analysis will be helpful for the further study of the function of hMTERF1.

Keywords：Homo Sapiens; Mitochondrial transcription termination factor 1; Protein; Structure; Bioinformatics

人線粒體轉(zhuǎn)錄終止因子1(human mitochondrial transcription termination factor 1,hMTERF1)是MTERF蛋白家族中發(fā)現(xiàn)最早，研究最深入的一個(gè)蛋白質(zhì)。1989年Kruse等在人類細(xì)胞中分離純化到一個(gè)促進(jìn)線粒體DNA轉(zhuǎn)錄終止的DNA結(jié)合蛋白，該蛋白質(zhì)與線粒體DNA上16S rRNA基因與RNALeu(UUR)基因分界處的一段28bp序列特異結(jié)合，從而提前終止線粒體重鏈基因的轉(zhuǎn)錄[1]。1993年Daga等人將這一蛋白命名為線粒體轉(zhuǎn)錄終止因子[2]。近年來由于人們陸續(xù)在人類和其它物種中又發(fā)現(xiàn)了其它新的高度同源的蛋白質(zhì)，如MTERF2、MTERF3和MTERF4，因此現(xiàn)在普遍將該蛋白稱為MTERF1[3-5]。

MTERF蛋白家族共有4個(gè)成員，廣泛存在于后生動(dòng)物和植物中，但目前還沒有在真菌中發(fā)現(xiàn)同源蛋白質(zhì)[6-7]。隨著人們對(duì)線粒體轉(zhuǎn)錄調(diào)控機(jī)制和人類線粒體遺傳病的深入研究，線粒體轉(zhuǎn)錄終止因子蛋白家族的研究越來越引起人們的重視。研究表明，MTERF1存在于人類、猩猩、大鼠和小鼠等哺乳動(dòng)物中，參與細(xì)胞許多重要的生理過程，如線粒體基因復(fù)制和轉(zhuǎn)錄調(diào)控、氧化磷酸化活性調(diào)節(jié)、細(xì)胞周期調(diào)控、細(xì)胞增殖與凋亡等，并在其中發(fā)揮重要的作用[8-12]。

目前已經(jīng)確定hMTERF1基因位于人類第7號(hào)染色體7q21.2，含有5個(gè)外顯子和4個(gè)內(nèi)含子，全長cDNA序列為1 968 bp，編碼一個(gè)由399個(gè)氨基酸組成的蛋白質(zhì)[3-5]。在本研究中，我們利用生物信息學(xué)方法和工具對(duì)hMTERF1蛋白序列進(jìn)行系統(tǒng)的預(yù)測和研究，通過美國國立生物技術(shù)信息中心(National Center of Biotechnology Information, NCBI)數(shù)據(jù)庫和全球蛋白資源數(shù)據(jù)庫(Unified Protein Database, Uniprot)蛋白數(shù)據(jù)庫中檢索到的人類和其它物種MTERF1蛋白數(shù)據(jù)，分析hMTERF1蛋白的氨基酸組成、理化性質(zhì)、二級(jí)結(jié)構(gòu)、功能結(jié)構(gòu)域和三級(jí)結(jié)構(gòu)等信息，同時(shí)對(duì)不同物種的MTERF1蛋白序列進(jìn)行多重序列比對(duì)并構(gòu)建分子進(jìn)化樹，以期為今后進(jìn)一步研究該蛋白的功能提供生物信息學(xué)參考和理論依據(jù)。

1材料與方法

1.1材料

數(shù)據(jù)資料來源于國際互聯(lián)網(wǎng)上NCBI和Uniprot蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫中已經(jīng)注冊(cè)的不同物種MTERF1的核酸及其氨基酸序列(見表1)。

表1　系統(tǒng)發(fā)育分析所用的不同物種 MTERF1基因序列的登錄號(hào)

1.2方法

hMTERF1蛋白的理化性質(zhì)采用Protparam tool軟件預(yù)測；親水性/疏水性采用ProtScale tool軟件進(jìn)行預(yù)測，氨基酸分值參數(shù)選用HpHob./Kyte and Doolittle；跨膜區(qū)域使用TMHMM Server 2.0軟件進(jìn)行預(yù)測；信號(hào)肽采用SignalP 4.1 Server軟件預(yù)測；蛋白質(zhì)亞細(xì)胞定位采用TargetP軟件、WoLFPSORT軟件和PSORT WWW Server中的iPSORT prediction工具進(jìn)行分析；蛋白質(zhì)功能分類采用ProtFun 2.2 Server軟件進(jìn)行預(yù)測；二級(jí)結(jié)構(gòu)分別采用SOPMA、GOR IV和PSIPRED軟件進(jìn)行分析；結(jié)構(gòu)功能域采用SMART軟件預(yù)測；三級(jí)結(jié)構(gòu)預(yù)測采用SWISS-MODEL軟件進(jìn)行同源建模；多重序列比對(duì)采用Vector NTI 11.0軟件進(jìn)行；系統(tǒng)發(fā)育樹構(gòu)建采用MEGA 5.0軟件進(jìn)行。各在線分析軟件的網(wǎng)站見表2。

表2　生物信息學(xué)研究的數(shù)據(jù)庫和軟件網(wǎng)站

2結(jié)果與分析

2.1hMTERF1蛋白的理化性質(zhì)

在GenBank注冊(cè)的hMTERF1基因包括1 200 bp的開放閱讀框(Open reading frame, ORF)，編碼1個(gè)由399個(gè)氨基酸組成的蛋白質(zhì)。采用Protparam tool軟件預(yù)測hMTERF1蛋白的理化性質(zhì)，推測該蛋白的分子式為C2 047H3 295N563O588S18，等電點(diǎn)為9.49，相對(duì)分子量為45.78，不穩(wěn)點(diǎn)參數(shù)54.27，根據(jù)不穩(wěn)定參數(shù)的數(shù)值在40以下才是穩(wěn)定蛋白的標(biāo)準(zhǔn)，可推定hMTERF1為不穩(wěn)定蛋白[13]。軟件預(yù)測該蛋白在體外環(huán)境下的半衰期為30小時(shí)。通過分析該基因編碼的氨基酸發(fā)現(xiàn)，hMTERF1蛋白由20種氨基酸組成，Leu、Ser和Asn的含量較多，其中Leu的含量高達(dá)13.30%。相對(duì)含量較少的氨基酸為His和Trp。帶正電荷的氨基酸殘基(Arg+Lys)總數(shù)為57個(gè)，帶負(fù)電荷的氨基酸殘基(Asp+Glu)為41個(gè)(見圖1)。疏水性平均系數(shù)(Grand average of hydropathicity, GRAVY)為-0.201，預(yù)測該蛋白為親水性蛋白。

圖1　hMTERF1蛋白的氨基酸組成分析

2.2hMTERF1蛋白的跨膜區(qū)域與信號(hào)肽分析

蛋白質(zhì)的跨膜區(qū)域主要是膜內(nèi)在蛋白和細(xì)胞膜的膜脂相結(jié)合的部位。利用TMHMM Server v2.0在線軟件對(duì)hMTERF1蛋白的跨膜區(qū)域分析，結(jié)果顯示，該蛋白質(zhì)的跨膜螺旋數(shù)量(Number of predicted TMHs)為0，這說明hMTERF1不是跨膜蛋白質(zhì)，細(xì)胞質(zhì)合成后直接運(yùn)輸?shù)骄€粒體內(nèi)發(fā)揮作用，與實(shí)驗(yàn)報(bào)道的hMTERF1蛋白質(zhì)功能相吻合[3](見圖2)。

SignalP是一個(gè)信號(hào)肽及其剪切位點(diǎn)的預(yù)測工具，它采用一個(gè)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)來區(qū)分信號(hào)肽和費(fèi)信號(hào)肽，另一個(gè)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)來識(shí)別剪切位點(diǎn)。C值是信號(hào)肽酶切位點(diǎn)分值，S值是信號(hào)肽分值，Y值是由C值和S值綜合得出的剪切位點(diǎn)分值，用于更精確地確定信號(hào)肽酶切位點(diǎn)[14]。使用SignalP 4.1 Server在線軟件預(yù)測mean S score值為0.162，依據(jù)mean S score>0.5才能判斷為分泌蛋白質(zhì)的標(biāo)準(zhǔn)，推測hMTERF1蛋白不具有信號(hào)肽，這同樣說明它是一種在細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮生理作用的蛋白質(zhì)(見圖3)。

圖2　hMTERF1蛋白跨膜域分析

圖3　hMTERF1蛋白信號(hào)肽分析

2.3hMTERF1蛋白親水性/疏水性預(yù)測和分析

親水性/疏水性預(yù)測和分析對(duì)于進(jìn)一步預(yù)測蛋白質(zhì)的二級(jí)結(jié)構(gòu)和結(jié)構(gòu)功能域具有重要的生物學(xué)意義，采用ProtScale tool軟件進(jìn)行親水性/疏水性預(yù)測，結(jié)果表明，hMTERF1蛋白中親水性氨基酸占69.98%，而疏水性氨基酸占25.96%，蛋白質(zhì)第274位氨基酸最大分值為2.244，蛋白質(zhì)第387位氨基酸最小分值為-2.322(見圖4)。依據(jù)氨基酸分值越低，親水性越強(qiáng)的規(guī)律，可推測hMTERF1是親水性蛋白，從整體來看，親水性氨基酸數(shù)量多于疏水性氨基酸，且均勻分布在整個(gè)肽鏈中[15]。

圖4　hMTERF1蛋白親水性/疏水性預(yù)測結(jié)果

注：參數(shù)選用Hphob/Kyte & Doolittle。

Notes:parameter: Hphob/Kyte & Doolittle.

2.4hMTERF1蛋白二級(jí)結(jié)構(gòu)預(yù)測與分析

蛋白質(zhì)二級(jí)結(jié)構(gòu)主要指蛋白質(zhì)分子中主鏈骨架原子依賴氫鍵排列在一維方向上具有周期性的構(gòu)象，對(duì)其進(jìn)行預(yù)測與分析，將有助于認(rèn)識(shí)蛋白質(zhì)的高級(jí)結(jié)構(gòu)。分別采用SOPMA、GOR IV和PSIPRED軟件進(jìn)行分析，預(yù)測的結(jié)果非常相似。GOR IV和SOPMA算法是目前常用的蛋白質(zhì)二級(jí)結(jié)構(gòu)算法，具有較高的預(yù)測精度，2個(gè)不同方法預(yù)測hMTERF1蛋白二級(jí)結(jié)構(gòu)的結(jié)果均表明，hMTERF1蛋白質(zhì)由42.61%的-螺旋(alpha helix)、14.29%的延伸鏈(extended strand)、43.11%的無規(guī)則卷曲(random coil)構(gòu)成(見圖5)。圖中豎線由長至短依次表示-螺旋、延伸鏈和無規(guī)則卷曲，可見-螺旋和無規(guī)則卷曲是該蛋白質(zhì)二級(jí)結(jié)構(gòu)的主要構(gòu)成元件，延伸鏈出現(xiàn)在局部肽鏈，且沒有-轉(zhuǎn)角(beta-turn)出現(xiàn)。

圖5　hMTERF1蛋白二級(jí)結(jié)構(gòu)柱狀圖

2.5hMTERF1蛋白結(jié)構(gòu)功能域的預(yù)測

結(jié)構(gòu)功能域是指生物大分子中具有特異結(jié)構(gòu)與獨(dú)立功能的區(qū)域，特別是指蛋白質(zhì)中這樣的區(qū)域。用SMART在線軟件預(yù)測hMTERF1蛋白的結(jié)構(gòu)功能域，結(jié)果表明，該蛋白質(zhì)位于171～179，337～348的區(qū)域?yàn)?個(gè)低復(fù)雜度區(qū)域(low complexity region)，在位于122～152，157～189，194～224，235～266，311～341，342～372的區(qū)域分別存在6個(gè)MTERF基序，每個(gè)基序由大約30個(gè)左右的氨基酸殘基組成(見圖6)。

圖6　hMTERF1氨基酸序列結(jié)構(gòu)功能域分析

2.6hMTERF1蛋白的亞細(xì)胞定位和功能分類

分別使用WoLFPSORT軟件和PSORT WWW Server中的iPSORT Prediction工具對(duì)hMTERF1蛋白質(zhì)進(jìn)行細(xì)胞定位，兩個(gè)不同軟件的分析結(jié)果均表明hMTERF1蛋白定位于細(xì)胞線粒體中，蛋白質(zhì)N端的1～57個(gè)氨基酸是其進(jìn)入線粒體的前導(dǎo)肽序列。另外，采用TargerP軟件預(yù)測hMTERF1蛋白亞細(xì)胞定位，結(jié)果同樣顯示該蛋白質(zhì)定位于線粒體。

采用ProtFun軟件對(duì)hMTERF1蛋白進(jìn)行功能分類，基因功能分類(Functional category)顯示該蛋白可能是轉(zhuǎn)運(yùn)和結(jié)合蛋白質(zhì)(Transport and binding), 基因本體分類(Gene Ontology category)進(jìn)一步提示該蛋白是一種轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子(Transcription factor)，與實(shí)驗(yàn)研究報(bào)道的hMTERF1蛋白的功能相符[3,8]。此外，預(yù)測結(jié)果還顯示hMTERF1蛋白不具有酶活性(見圖7)。

圖7　hMTERF1蛋白的功能分類

2.7多重序列比對(duì)與構(gòu)建系統(tǒng)發(fā)育樹

選取人(Homo Sapiens)、猩猩(Pongoabelii)、大鼠(Rattusnorvegicus)、小鼠(Musmusculus)和金娃娃(Tetraodonnigroviridis)5個(gè)物種的直系同源MTERF1蛋白質(zhì)的氨基酸序列, 通過MEGA6.05軟件，分別使用鄰接法(Neighbor joining method)、最大似然法(Maximum likelihood method)和最大簡約法(Maximum parsimony method)構(gòu)建系統(tǒng)發(fā)育樹，結(jié)果顯示3種方法構(gòu)建的發(fā)育樹沒有大的差異，說明該蛋白質(zhì)在不同物種的系統(tǒng)發(fā)育樹構(gòu)建正確(見圖8)。分析發(fā)現(xiàn)人類與猩猩的MTERF1為一個(gè)分支類群，大鼠和小鼠的MTERF1為一個(gè)分支類群，而金娃娃MTERF1則形成另外一個(gè)分支，這與物種之間的親緣關(guān)系和進(jìn)化關(guān)系是一致的[16]。通過Vector NTI11.0軟件進(jìn)行多重序列比對(duì)，結(jié)果表明這些氨基酸序列具有高度同源的特點(diǎn)，一致性達(dá)到76.41%，尤其表現(xiàn)在某些高度保守結(jié)構(gòu)域的氨基酸序列完全一致(見圖9)。通過序列比對(duì)還發(fā)現(xiàn)，hMTERF1與猩猩MTERF1蛋白之間一致性達(dá)到98.75%，說明二者的親緣關(guān)系最近。

圖8　MTERF1蛋白的系統(tǒng)發(fā)育樹

圖9　 5個(gè)不同物種MTERF1直系同源蛋白的氨基酸序列多重比對(duì)

2.8hMTERF1蛋白三級(jí)結(jié)構(gòu)預(yù)測與分析

采用SWISS-MODEL同源建模的方式得到hMTERF1蛋白的三維預(yù)測模型(見圖10)，經(jīng)過RasMol軟件分析顯示該蛋白質(zhì)外形呈橢球狀，主要由-螺旋和無規(guī)則卷曲構(gòu)成，與二級(jí)結(jié)構(gòu)預(yù)測結(jié)果基本一致，說明同源建模的預(yù)測結(jié)果具有較高的精確度。

圖10　hMTERF1蛋白的三維結(jié)構(gòu)

2討論

隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)和生物技術(shù)的飛速發(fā)展，通過計(jì)算機(jī)模擬的方式對(duì)蛋白質(zhì)進(jìn)行理化性質(zhì)、序列結(jié)構(gòu)和功能等方面進(jìn)行預(yù)測的確信度越來越高[17]。hMTERF1是人類MTERF蛋白家族的一個(gè)重要成員，通過生物信息學(xué)分析發(fā)現(xiàn)該蛋白由399個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成，是一個(gè)分子量為45.78 kD的親水性蛋白質(zhì)，且不具有分泌信號(hào)肽。亞細(xì)胞定位軟件預(yù)測其定位于線粒體中，蛋白質(zhì)N端的1～57個(gè)氨基酸為前導(dǎo)肽序列，線粒體內(nèi)成熟的hMTERF1蛋白由342個(gè)氨基酸組成，預(yù)測結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道的實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果完全一致[8,12]。通過預(yù)測蛋白質(zhì)的二級(jí)結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)hMTERF1中56.90%的結(jié)構(gòu)是由螺旋和-折疊構(gòu)成，其余部分都是無規(guī)則卷曲。通過SMART在線軟件預(yù)測該蛋白含有6個(gè)MTERF基序，每個(gè)基序由大約30個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成。對(duì)其蛋白質(zhì)功能的預(yù)測顯示hMTERF1蛋白不具有酶活性，但在調(diào)控線粒體基因轉(zhuǎn)錄過程中發(fā)揮一定的生物學(xué)功能，同樣與文獻(xiàn)報(bào)道的實(shí)驗(yàn)結(jié)果相符[3,8-9]。

通過hMTERF1與猩猩(Pongoabelii)、大鼠(Rattusnorvegicus)、小鼠(Musmusculus)和金娃娃(Tetraodonnigroviridis)4個(gè)不同物種MTERF1的系統(tǒng)發(fā)育樹聚類構(gòu)建分析發(fā)現(xiàn)，該蛋白質(zhì)屬于直系同源蛋白質(zhì)(orthologous protein)，說明MTERF1蛋白在不同物種之間來源于共同祖先的蛋白，能夠很好的保留其主要序列以及結(jié)構(gòu)，并且具有相似的生物學(xué)功能。由于MTERF1蛋白在不同物種中具有相似功能和共同起源，蛋白質(zhì)同源家族的分析對(duì)于確立物種之間的親緣關(guān)系和預(yù)測新蛋白質(zhì)序列的功能具有重要的意義[18]。本研究為今后進(jìn)一步研究MTERF1蛋白家族的生物學(xué)功能及其它物種的直系同源MTERF蛋白之間的關(guān)系奠定了基礎(chǔ)。

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*通信作者：嚴(yán)志祥，男，高級(jí)工程師，博士，研究方向：生物數(shù)據(jù)分析;E-mail:yanzhixiang@genomics.cn.