口腔頜面部Ⅰ型神經纖維瘤病研究進展

張云龍

山東省曹縣人民醫院，山東 菏澤 274400

口腔頜面部Ⅰ型神經纖維瘤病研究進展

張云龍

山東省曹縣人民醫院，山東 菏澤 274400

Ⅰ型神經纖維瘤病（neurofibromatosis type 1, NF1）是一種常染色體顯性遺傳病，目前，在人類已知的基因突變疾病中，成為了突變率最高的疾病之一，患病幾率也高達1/2000。作為一種多系統性疾病，Ⅰ型神經纖維瘤病最顯著的兩個特點就是緩慢進展性與極度多樣性。此外，Ⅰ型神經纖維瘤病作為一種顯性遺傳病，其主要表現為咖啡色斑、神經纖維瘤、腋窩或腹股溝雀斑、視神經膠質瘤、Lisch小體和骨組織病損，而其最常見的則為口腔表現，口腔表現率高達約72%。由于NF1比較常見，且多表現在口腔，而口腔頜面部的治療仍以改善面容和功能為主。隨著科技的進步，近幾年來，口腔頜面部的手術技術、影像學檢查等各方面的治療都有了非常大的突破。為此，本文從Ⅰ型神經纖維瘤病的臨床表現、病理病因、診斷等方面進行了綜述，重點介紹了近年來的研究進展。

【關鍵詞】 口腔頜面部；Ⅰ型神經纖維瘤病；研究進展

目前，醫學界普遍將神經纖維瘤分為5個病理類型，即I型(局限性神經纖維瘤病)；Ⅱ型(全身性皮膚神經纖維瘤病)；Ⅲ型(深部周圍神經干的神經瘤，神經纖維瘤和神經鞘瘤)；IV 型(顱神經干的神經瘤、神經鞘瘤)；V 型(并發腦瘤和腦瘤樣變)[1,2]。其中I型神經纖維瘤的病理基因位于17號染色體中，一旦神經纖維蛋白的腫瘤抑制作用出現障礙或喪失，就存在遺傳給后代的可能性[3,4]。一般情況下，Ⅰ型神經纖維瘤病的主要特征為叢狀神經瘤，即某一區域的神經干出現了扭曲、增生過長等情況。由于I型神經纖維瘤病屬于常見的遺傳病，其發病范圍不分性別或種族，因此，在全球有較高的發病率，高達1/2000[5]。I型神經纖維瘤病易發生于中樞和周圍神經系統，其中包括良、惡性腫瘤以及其它部位的惡性病變，例如視覺通路的神經膠質瘤、膠質母細胞瘤等。

1 病因病理

I型神經纖維瘤病易發生于中樞和周圍神經系統，主要是由神經系統結締組織增生所引起的。其典型病理改變的原因是受到棱形細胞組成的神經纖維瘤的影響，而腫瘤成分主要包含了增生的神經膠質和雪旺氏細胞。目前最常見的腫瘤為聽神經纖維瘤，聽神經纖維瘤多為兩側側，此外還有比較常見的三叉神經纖維瘤、發性腦膜瘤等。一般情況下，神經纖維瘤不會形成神經纖維肉瘤，在研究過程中，600例的研究對象就有19例出現了神經纖維肉瘤，而在出現神經纖維肉瘤時，一般會伴有叢狀神經瘤或者是皮下神經瘤。I型神經纖維瘤病的特性一般包括有:教育困難(40%——60%),巨頭(38%——45%),身材矮小(18%——34%),脊柱側凸(10%——30%)、頭痛(22%)、癲癇發作(5%——7%)、腫瘤(5%),肝血管瘤(5% ——10%),感音神經性聽力損失(5%)、性早熟(4%——5%)、高血壓(4%)、腦積水(3%——4%),先天性心臟病(2%——4%)[6]。

2 臨床表現

I型神經纖維瘤病極易引發血管病變，由于血管壁異常細胞的過度增生，纖維也會大量增生,導致了平滑肌消失,在此情況下，纖維就會發生病變，平滑肌結節也會大幅度增生。一般情況下，I型神經纖維瘤病的患者血管發生病理改變主要取決于其管徑的大小，大血管一般是受到壁內雪旺氏細胞纖維化所影響，而小血管則是因為血管中膜層發育不全所致。I型神經纖維瘤病的并發血管癥減少了血管中平滑肌，降低血管的彈性成分，使得管壁脆性增加[7]。因此，管壁的支持、連接功能就會減弱，導致血流沖擊和周圍組織牽拉就會產生微小的動脈瘤或者是動靜脈瘺。輕微的動脈瘤、動靜脈畸形可導致破裂，而嚴重的甚至會危及到患者的生命。Reubi早期描述I型神經纖維瘤病動脈病變時提到，所有I型神經纖維瘤病患者都存在著不同程度的血管病變[8]。

由此可見，I型神經纖維瘤病并不局限于臉部，而是累及全身各個系統、器官的疾病，如并發血管病變等，而這往往不能引起臨床醫生的重視，最后導致引發嚴重的臨床治療后果，提高患者的死亡率，如血管破裂等。

口腔頜面部I型神經纖維瘤病的發生通常為單側，而口腔頜面部I型神經纖維瘤病可造成頜面部畸形[9]。一般情況下，頜面部I型神經纖維瘤病常現于兒童晚期或青年早期，以無癥狀的結節顯現，結節表面的黏膜顏色正常，基本不發生惡變。而口腔內的I型神經纖維瘤病一般出現在舌頭，以菌狀乳頭變長顯現，口腔內的口腔頜面部I型神經纖維瘤病患者約有40%可能會出現骨病損[10]。I型神經纖維瘤病會壓迫到骨組織，因此容易使骨外吸收。I型神經纖維瘤病還有可能會出現顳下頜關節（TMJ）骨發育異常，最后導致面部畸形。較少情況下I型神經纖維瘤病會出現于骨內。

3 發病機制

I型神經纖維瘤病的突變基因位于17號染色體中，基因全長350kb, 具有60個外顯因子。I型神經纖維瘤病的基因產物為神經纖維蛋白，這種纖維蛋白屬于Ras分子癌基因抑制因子，能到起到抑制腫瘤的作用。神經纖維蛋白由2818個氨基酸構成，含GTP酶活化蛋白功能的結構域。當細胞膜上的受體與配體結合時，GDP便會向GTP轉變，從而就會引發其他蛋白產生級聯反應，形成效應通道。一般情況下，I型神經纖維瘤病患者的神經纖維蛋白都會出現喪失或者是障礙，而神經纖維蛋白喪失會伴有增多激活的Ras分子現象[11]。神經纖維瘤病的瘤細胞為I型神經纖維瘤病(-/-)的施萬細胞，其周圍的I型神經纖維瘤病（+/-）非腫瘤細胞形成的周圍環境會對腫瘤的形成起到介導作用。I型神經纖維瘤病表型的多樣化除了與I型神經纖維瘤病基因的多樣性有關，與修飾基因也存在一定的關系。

4 診 斷

對于口腔頜面部I型神經纖維瘤病的診斷顯得極為重要，以下任一條件均可作為診斷的依據：①患有6處及以上，或者有大于5mm的皮膚牛奶咖啡斑患者；②患有一個及以上叢狀神經纖維瘤，或2個以上任何類型的神經纖維瘤的患者；③患有2個及以上的青色虹膜錯構瘤的患者；④患有腋窩和腹股溝雀斑的患者；⑤患有視神經膠質瘤的患者；⑥一級親屬(包括父母、兄弟姊妹、子女)患有此病的患者；⑦具有明顯的骨損害，如伴發或不伴發假性骨關節病的，蝶部發育異常和長骨皮質變薄者。

[4] 農著光.外科手術在Ⅰ型神經纖維瘤伴椎管內腫瘤治療中的臨床應用研究[J].中國醫藥指南,2011,09(20):118-119.

[5] 賀華,趙建祥,盧亦成,等.Ⅱ型神經纖維瘤基因突變型的構建及生物學功能研究[J].中華神經醫學雜志,2009,8(12):1189-1192.

[6] 童漢興,徐靜,何俊義,等.1型神經纖維瘤病相關性腫瘤11例報告[J].復旦學報（醫學版）,2012,39(6):590-593,604.

[7] 曹雪,孫應明,陶睿,等.Ⅰ型神經纖維瘤病面部惡變1例[J].口腔頜面外科雜志,2015,(2):162-164.

[8] 黃穎浩,楊琴波,鄧云華,等.一個Ⅰ型神經纖維瘤家系的基因突變分析[J].遺傳,2008,30(3):309-312.

[9] 梁建濤,凌鋒.Ⅰ型神經纖維瘤基因突變與血管病變關系的研究進展[J].中國腦血管病雜志,2012,09(3):155-159.

[10] 鄭海.口腔頜面部惡性腫瘤化療途徑的研究進展[J].重慶醫學,2011,40(12):1233-1235.

[11] 向國林,朱聲榮.環氧合酶2與口腔頜面部腫瘤相關性研究進展[J].醫學綜述,2010,16(3):380-382.

[1] 丁志江,韓斐斐.口腔頜面部Ⅰ型神經纖維瘤病臨床病例分析[J].濰坊醫學院學報,2007,29(5):420-422.

[2] 張寧,黃堅.域型神經纖維瘤基因突變及表達與消化系統腫瘤[J].首都醫科大學學報,2014,(2):257-260.

[3] 周琴,彭忠祿,陳瑩花,等.Ⅰ型神經纖維瘤一家系4例的分析報告[J].基礎醫學與臨床,2012,32(12):1447-1449.