血壓控制與卒中一級預防研究進展

霍曉川，王文志

我國在2004-2005年完成的全國第三次死因回顧性抽樣調查報告顯示，腦血管病為我國疾病死因的首位[1]。急性腦血管病是單病種致殘率最高的疾病，其高發(fā)病率、高死亡率和高致殘率給社會、家庭和患者帶來沉重的負擔和巨大的痛苦。卒中發(fā)病率、死亡率的上升與血壓升高關系密切，血壓越高，卒中風險越高[2]。如何通過血壓的管理來預防卒中，在不同的高血壓治療指南中有特定的部分進行描述，卒中的一級預防指南中也有單獨的血壓控制推薦。本文針對高血壓與卒中風險的關系進行綜述，旨在為高血壓與卒中的一級預防提供多方位的信息。

1 高血壓與卒中風險

Frederick在19世紀倫敦的蓋伊醫(yī)院（Guy's Hospital）率先描述了高血壓與卒中的關系[3]。在20世紀，卒中的主要風險因素已明確，全球51%的卒中死亡歸因于收縮壓升高，卒中的區(qū)域發(fā)病率與高血壓的患病率相關。除外地理位置和種族的情況下，高血壓為卒中主要的可調節(jié)因素，第二重要的影響因素為年齡。血壓是缺血性和出血性卒中（顱內出血和蛛網(wǎng)膜下腔出血）的主要決定因素，并且與卒中首次發(fā)病及復發(fā)的風險均相關。始于1948年的Framingham心臟研究是時間最長的前瞻性流行病學研究，該研究中的一組隊列結果顯示高血壓患者[血壓（blood pressure，BP）＞160/95 mmHg]與正常血壓人群（＜140/90 mmHg）相比，卒中風險要增高5～30倍或以上[4-5]。一項薈萃分析總結了61項前瞻性研究中958 074例資料來計算血壓與卒中死亡率的關系[6]，結果顯示40～89歲的患者，血壓與總體及卒中的死亡率直接相關。每升高20 mmHg的收縮壓，和10 mmHg的舒張壓，會增加雙倍的卒中死亡風險。

22國家缺血性和出血性卒中危險因素研究（Risk Factors for Ischaemic and Intracerebral Haemorrhagic Stroke in 22 Countries，INTERSTROKE）在22個國家評估了首次急性卒中的風險因子，以進一步確定主要的可調節(jié)風險因子[7]。研究收集了3000次卒中發(fā)作（78%缺血）的數(shù)據(jù)并與對照病例進行配對，使用神經(jīng)影像診斷卒中的類型，高血壓定義為自訴或在檢查時血壓高于160/90 mmHg。結果發(fā)現(xiàn)了與80%的卒中風險相關的5個風險因素：高血壓，吸煙狀態(tài)，腰臀比值，飲食和身體活動。缺血性和出血性卒中患者中分別有55%和83%診斷為高血壓，對照組為37%。以下5項其他的風險因素與額外10%的卒中風險相關：糖尿病，飲酒，心理社會因素，心源性和血清載脂蛋白B和A1的比值。INTERSTROKE研究中沒有分析的一些其他因素也可能會影響腦血管風險。例如，首次卒中發(fā)作的高血壓患者有更大的左心房體積和左室重量指數(shù)時[8]。INTER STROKE研究結果表明高血壓是所有類型卒中最強的風險因素，而且對于出血性卒中的風險相比缺血性卒中更大。高血壓對年齡小于45歲患者的影響要強于45歲或以上的人群。

2 血壓波動與卒中風險

2.1 動態(tài)血壓監(jiān)測 動態(tài)血壓監(jiān)測（ambulatory blood pressure monitoring，ABPM）對于血壓監(jiān)測準確性更好，在高血壓診斷上比診室血壓測量的敏感性和特異性更好[9]。很多研究指出，與診室血壓相比，靶器官受損和心血管并發(fā)癥的風險與24 h、白天或夜間的ABPM更相關[10]。ABPM結果可用于計算動脈硬化指數(shù)等變量，能很好地估計靶器官受損及心血管風險[11]。然而，使用ABPM評估心血管風險時，通常沒有單獨報道卒中發(fā)作的研究[12]。經(jīng)過診室血壓校正后，24 h平均收縮壓和心血管死亡率及致殘率間存在持續(xù)相關性[13]。與其他心血管事件相比，ABPM是預測卒中的很強的預測因子。當24 h收縮壓每增加10 mmHg時，卒中死亡率的風險比為1.33（95%CI1.22～1.44），心血管死亡率風險比為1.19（95%CI1.13～1.26），總體的死亡率風險比為1.12（95%CI1.07～1.17），心血管事件終點為1.17（95%CI1.09～1.25）。都柏林結果研究（Dublin Outcome Study）發(fā)現(xiàn)，對于總體、心血管、卒中及心源性的死亡率，夜間ABPM比白天有更多的預測價值，同樣收縮壓的ABPM也強于舒張壓[14]。

2.2 勺型血壓 在對照人群和高血壓患者中，夜間的平均血壓都要較白天低15%。基于24 h的血壓監(jiān)測，血壓可分為非勺型（夜間收縮壓下降值較醒時收縮壓＜10%），勺型（下降值≥10%到＜20%），極勺型（下降值≥20%）。一些患者中有“反勺型”描述，指夜間血壓升高[15]。勺型或非勺型的夜間血壓首先在1988年被發(fā)現(xiàn)，一項回顧性的分析發(fā)現(xiàn)，與多數(shù)伴有勺型血壓的患者相比，高血壓患者夜間血壓不下降時有更高的卒中風險[16]。勺型狀態(tài)不僅與臨床腦血管病的時間相關，而且還與靜息腦梗死的進展有關[17]。有很多研究來評估死亡率與勺型狀態(tài)的關系，多數(shù)大型的前瞻性研究支持的觀點是，夜間血壓降低的減弱與不良的疾病進程相關[18-19]。一項研究指出，日間血壓較夜間血壓能更好地預測心臟事件，夜間血壓對于卒中更為重要[20]。Kario等人前瞻性觀察了一組575例伴有持續(xù)高血壓及未知勺型狀態(tài)的患者?；€腦磁共振成像發(fā)現(xiàn)，多發(fā)性靜息腦梗死的比率在極勺型患者中為53%，勺型患者中為29%，非勺型患者中為41%，反勺型患者中為49%。在平均隨訪了41個月后，記錄了54項卒中事件，在勺型狀態(tài)和卒中發(fā)生中存在一種J型的關系。顱內出血在反勺型患者中（29%卒中）較其他亞組更為常見（7.7%卒中，P＜0.04）。動態(tài)血壓與心血管疾病國際數(shù)據(jù)庫（International database on Ambulatory blood pressure in relation Cardiovascular Outcomes，IDACO）發(fā)表的數(shù)據(jù)指出，所有心血管事件及卒中均與夜間血壓相關，此外，夜間達到的血壓水平比勺型血壓本身更重要[21]。

2.3 隱匿性高血壓和卒中風險 隱匿性高血壓的定義由Thomas Pickering提出，指患者在傳統(tǒng)的診室檢查時表現(xiàn)為正常血壓，而通過ABPM檢查時為高血壓[22]。一項薈萃分析納入了28項研究的2560例患者，發(fā)現(xiàn)隱匿性高血壓的患病率為16.8%（95%CI13.0%～20.5%）[23]。在Hisayama研究中，隱匿性高血壓患者頸動脈內膜中膜厚度與持續(xù)性高血壓患者（0.77 mm）相似，均顯著高于正常人群（0.67 mm，P＜0.001），并且與對照人群相比增加了頸動脈硬化的風險[24]。隱匿性高血壓與脈搏傳導速度增加相關，是動脈硬化的一種測量方案，與持續(xù)性高血壓相似，并且顯著高于正常血壓人群[25]。隱匿性高血壓與持續(xù)高血壓長期風險增加及心血管發(fā)病率相關，與正常血壓相比，隱匿性高血壓心血管事件總體的風險比為2.09（95%CI1.55～2.81），白大衣高血壓（white coat hypertension，WCH）為0.96（95%CI0.65～1.42），而持續(xù)性高血壓為2.59（95%CI2.9～3.335）（P=0.0001）[23]。所有這些調查計算了總體的心血管并發(fā)癥，沒有單獨分出腦血管事件[23，26-27]。鑒于隱匿性高血壓相關的風險，即便在診室反復測量血壓均正常，也建議考慮可能因多種原因（例如左心室肥大）懷疑有高血壓的患者進行ABPM[28]。

2.4 晨峰現(xiàn)象與卒中風險 心血管并發(fā)癥發(fā)生頻率呈現(xiàn)為在早晨6點和中午間的發(fā)病高峰[29]。所有的腦血管病事件，在發(fā)病時間上顯示出顯著的變異性[30]。最高的風險時段為早上6點到9點，最低的時段為午夜到早上3點。如果按照卒中時間平均分布計算，與常規(guī)發(fā)作相比，有58%的卒中為清晨發(fā)作。所有卒中的亞型風險在早晨的幾小時（早上6點到中午）都增加：缺血性卒中為55%，出血性卒中為34%，短暫性發(fā)作為76%。在早晨時候，腦的血流量，自動調節(jié)能力以及腦血管對生理刺激的反應均會受到損害，這可以解釋早晨卒中風險增加的原因[31]。此外，交感神經(jīng)活動增加，內皮神經(jīng)功能受損以及血小板聚集能力增加會導致早晨心腦血管事件增多[32]。一些研究指出生理節(jié)奏不僅在靜息狀態(tài)下調節(jié)心血管風險標志物（例如血壓或心率），而且它們對環(huán)境因素也有反應[33]。在一些特定的人群中，會出現(xiàn)對規(guī)律的日常身體活動出現(xiàn)夸大的血壓反應，這種情況下，產(chǎn)生了晨峰現(xiàn)象。Kario首先指出這種現(xiàn)象是心血管疾病和卒中的獨立危險因素，并進一步在6項前瞻性研究中被證實[34]。出現(xiàn)晨峰現(xiàn)象者，盡管沒有高血壓，也有更高的靶器官損傷（左心房肥厚，頸動脈硬化，內膜中層增厚，脈速傳導加速）風險。

晨峰現(xiàn)象與卒中事件獨立相關[35]，然而，Pierdomenico等觀察了1191例年長的高血壓治療患者[平均隨訪（9.1±4.9）年]，發(fā)現(xiàn)收縮壓的晨峰現(xiàn)象在整體人群中與卒中風險無相關。但當單獨分析勺型和非勺型血壓時，有晨峰現(xiàn)象的勺型患者最后三分位人群中（收縮壓晨峰＞23 mmHg）的卒中風險顯著增高（風險比2.08，95%CI1.03～4.23，P=0.04）。與收縮壓晨峰＜23 mmHg的勺型患者相比，在晨峰＞23 mmHg收縮壓的勺型患者和非勺型患者中，卒中風險分別為顯著增高和同等增高[36]。能否預防晨峰現(xiàn)象和逆轉非勺型血壓，及患者能否獲益仍不確定，需要經(jīng)過隨機臨床試驗來驗證。目前在用于預防冠狀動脈粥樣硬化性心臟病和卒中時，使用維拉帕米緩釋片控制藥物的作用時間不優(yōu)于β受體阻斷劑和利尿劑的標準治療[37]。

2.5 血壓變異性與卒中風險 血壓變異性（blood pressure variability，BPV）可以分為短期變異性，包括血壓改變——包括搏動期內，或24 h內的中期變異；長期變異，包括在隨訪期，季節(jié)性，逐年甚至幾十年內的變異[38]。在生理方面，血壓的短期變化代表一種身體調節(jié)系統(tǒng)對內部和外部刺激的適應性反應。短期BPV，通常表達為標準差的平均數(shù)或血壓在時間間隔內的變異系數(shù)，與心血管并發(fā)癥風險相關，但在預測未來預后上與24 h動態(tài)監(jiān)測血壓水平相比是極弱的預測因素[39]。同樣，源于家庭血壓測量的BPV相對收縮壓來說也不是預測心血管風險較強的預測因素[39-40]。長期BPV與短期波動的相關性較弱，可能是由于決定因素不同，諸如環(huán)境溫度和白天時間引起的季節(jié)性變化，血壓讀數(shù)錯誤，患者依從性和堅持性差，以及工作日和周末引起的行為變化[41]?；陔p胞胎研究的結果表明，一些BPV的現(xiàn)象可能是由基因決定的[42]。短期和長期BPV與心臟、血管及腎臟器官損害的發(fā)生、進展及嚴重性有關，有增加心血管事件和死亡率的風險，且不依賴于基線血壓水平[43]。與ABPM變異性相比，隨訪間隔的BPV是心血管預后更強的預測因子[44]。薈萃分析進一步分析了不同抗高血壓藥物分組對BPV變異性及卒中風險的影響，較高的BPV與年齡，女性，心肌梗死病史，更高的平均收縮壓和脈壓以及使用ACE抑制劑有關[45]。盡管平均血壓控制良好，出現(xiàn)陣發(fā)性高血壓和較高的隨訪期BPV，預示著卒中風險增加[46]。

3 家庭自測血壓的重要性

當前我國各級醫(yī)院成年人首診測量血壓制度仍不完善，但與診室血壓相比，家庭自測血壓可以在患者的日常生活環(huán)境下，提供長時間的測量數(shù)據(jù)和日常血壓的變異數(shù)據(jù)，且便于推廣、重復性強，應積極推薦。在一般人群、初級保健人群和高血壓患者中，最近幾項前瞻性研究的薈萃分析顯示家庭自測血壓（home blood pressure monitoring，HBPM）對心腦血管疾病的發(fā)病率及死亡率的預測價值優(yōu)于診室血壓[47]。

強調家庭自測血壓的重要性是因為很多患者在診室內測量血壓可能會比平常白天活動時更高，存在WCH，也叫作孤立性診室內高血壓或辦公室高血壓，其診斷是在ABPM或HBPM下，在反復就診的辦公室內測量時血壓升高而離開診室后保持正常。WCH的患病率為10%～20%，在兒童和老年人中更高。WCH效應也可能在難治性高血壓患者中出現(xiàn)，叫作白大衣反應。一項研究中，有近500例經(jīng)治療的高血壓患者（超過60%用3種或更多的抗高血壓藥物），其中37%在ABPM下為正常血壓[48]。橫斷面調查研究指出，伴有WCH患者靶器官損傷的頻率要高于正常對照組[49]。縱向研究的結果指出，心血管風險與持續(xù)正常血壓相比略高，但是顯著低于隱匿性或持續(xù)性高血壓[49]。WCH患者隱匿性或持續(xù)性高血壓相比，可觀察到的風險要顯著增加，但卒中類型沒有進行分類的分析[50]。近期一項薈萃分析包含了8000例通過ABPM診斷為WCH的未治療的病例，在正常血壓和WCH患者中，心血管風險沒有顯著的差異性[51]。然而，研究中包含的患者較少，隨訪周期較短，初始的心血管風險較低，使得在WCH和心血管風險增加間明確地得出相關性很難。因此，WCH不能被認為是無意義的發(fā)現(xiàn)。在Hisayama研究中，包含了2915例40歲以上的日本人，進行了ABPM以及超聲的頸動脈粥樣硬化斑塊篩查[24]。與正常血壓人群相比，有WCH的人群頸動脈有更顯著的內膜中膜增厚，并增加了頸動脈硬化的可能[52]。WCH患者通常接受治療，并且診室血壓的下降會導致腦血管病事件的減少。在老年患者中，WCH可能與心血管風險增加相關，應該進行積極治療來減少顯著的臨床并發(fā)癥，包括卒中[53-54]。

4 小結

高血壓是卒中最重要的可調控的風險因子，根據(jù)世界衛(wèi)生組織的報道，54%的腦血管風險源于血壓升高，其中半數(shù)與持續(xù)性高血壓相關，血壓與卒中風險之間的關系呈連續(xù)性[55]。無論有無冠狀動脈粥樣硬化性心臟病或卒中病史，高血壓均能增加缺血性和出血性卒中的風險。與診室血壓相比，ABPM不僅是卒中風險很好的預測因素。血壓夜間下降缺失（非勺型）或夜間過度降低（極勺型），在起床后早晨血壓加速（晨峰現(xiàn)象）與腦血管病特別相關。白大衣和隱匿性高血壓都會增加心血管風險，包括卒中。BPV增加是不依賴于平均血壓的卒中風險因素，BPV與卒中一級和二級預防中不同種類抗高血壓藥物的療效具有顯著的相關性。針對最佳卒中保護，有很多未解決的問題，臨床試驗的數(shù)據(jù)仍然有限。

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