與睡眠相關(guān)的腦結(jié)構(gòu)(二)——與睡眠時相有關(guān)的神經(jīng)結(jié)構(gòu)

與睡眠相關(guān)的腦結(jié)構(gòu)(二)——與睡眠時相有關(guān)的神經(jīng)結(jié)構(gòu)

段瑩耿新玲吳建永高和

引言——1950年代的兩個里程碑

人類對睡眠和失眠的興趣可以追溯到古代，在中醫(yī)理論對失眠也有自己的理論體系，不過在20世紀(jì)40年代以前人們都認(rèn)為睡眠是由疲勞引起的腦活動減少。那時的腦科學(xué)認(rèn)為疲勞可以導(dǎo)致大腦對感覺信息的反應(yīng)降低，從而導(dǎo)致睡眠。

理解睡眠的第一個里程碑是在20世紀(jì)40年代末期，意大利生理學(xué)家莫如滋(Giuseppe Moruzzi)的工作：他在動物實驗中發(fā)現(xiàn)，破壞了腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)(brain stem reticular formation)之后，動物就會陷入持續(xù)的腦電睡眠狀態(tài)。然而，如果破壞了所有感覺信息傳入大腦的通路并不能影響清醒和睡眠。這個突破性的發(fā)現(xiàn)說明，腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的活動可維持前腦(即大腦)的清醒。大約10年之后，他的實驗室又傳出了另一個驚人發(fā)現(xiàn)：在腦橋的水平切斷腦干，動物就會進入持續(xù)的不眠狀態(tài)[1]。這些實驗證明，睡眠是一個主動過程，腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)是控制這一過程的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。上半部網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)(橋腦之上)持續(xù)活動可以維持大腦的清醒狀態(tài)，而網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的橋腦以下部分則能抑制其上半部的活動。因此如果去掉整個腦干，動物則長睡不醒；如果只去掉下半部腦干，其上半部就過于興奮，出現(xiàn)持續(xù)不眠的狀態(tài)。莫如滋作為一個著名的生理學(xué)家，他的故事請見參考文獻[2]。

第二個里程碑是2世紀(jì)50年代在睡眠腦電研究中的發(fā)現(xiàn)。芝加哥大學(xué)的研究生，尤金·阿瑟林斯基(Eugene Aserinsky)發(fā)現(xiàn)了整夜睡眠是由非快速眼動睡眠(NREM)和快速眼動睡眠(REM)兩個時相交替組成的[3]。這個發(fā)現(xiàn)是在他們的導(dǎo)師，著名睡眠學(xué)者內(nèi)森·克雷曼(Nathaniel Kleitman)的指導(dǎo)下，利用腦電記錄實現(xiàn)的。

所謂腦電就是大腦活動時頭皮外面記錄到的微小電信號。這種信號非常小，電壓只有手機電池的十萬分之一左右，但是在清醒和睡眠期間的表現(xiàn)卻很不一樣。人類腦電在20世界20年代由德國心理學(xué)家漢斯·伯格(Hans Berger)發(fā)現(xiàn)。伯格發(fā)現(xiàn)人在清醒時，睜眼和閉眼狀態(tài)下的腦電波形差別很大[4]。幾年后科學(xué)家們將腦電監(jiān)測用于睡眠研究。可是，在20世紀(jì)30年代，哈佛大學(xué)開展的睡眠腦電研究只記錄了睡眠開始的幾十分鐘，并沒有延續(xù)到快速眼動睡眠的時段，因此使快速動眼睡眠的發(fā)現(xiàn)推遲了20年左右。現(xiàn)在看來造成推遲的原因可能有兩個：理念上，當(dāng)時人們認(rèn)為睡眠是被動的休息，不存在復(fù)雜的時相結(jié)構(gòu)；技術(shù)上，當(dāng)時腦電都是記錄在紙帶上的，整夜的監(jiān)測可以有幾千米長。可能為了節(jié)約，多數(shù)研究者都沒有進行長時間的腦電監(jiān)測。同樣，也沒有人花時間仔細(xì)看那些堆積如山的紙帶。

而阿瑟林斯基的里程碑式工作源于他的出發(fā)點不同。剛開始做博士論文的時候，導(dǎo)師克雷曼讓他觀察入睡的眨眼行為，但他做了幾個月毫無進展。迫于畢業(yè)找個工作養(yǎng)家糊口，他提了一個新計劃——研究睡眠者整夜眼球的活動。這個計劃過于冒險，不適于有畢業(yè)壓力的研究生，但他非常熱愛科學(xué)，經(jīng)常徹夜不眠地觀察睡眠者，見到熟睡的人眼球會有激烈活動這一現(xiàn)象并覺得非常有意思。也許這個發(fā)現(xiàn)能夠讓他得到可以發(fā)表的實驗結(jié)果。導(dǎo)師同意了他的冒險計劃，并提議讓他用一臺記錄儀把數(shù)據(jù)記下來，避免只用眼觀手記的主觀辦法。阿瑟林斯基由此發(fā)明了把腦電電極放在眼睛附近來記錄眼動的方法。他的第一個被試者是自己的兒子阿萌，他很快就發(fā)現(xiàn)當(dāng)阿萌進入熟睡后眼球呈周期性地激烈活動，而且每幾個小時會重復(fù)一次。這個驚人的發(fā)現(xiàn)引起了導(dǎo)師克雷曼的注意。他先找來自己的女兒重復(fù)了實驗，進而找來更多的成年被試者。結(jié)果無一例外，人進入熟睡后的1 h左右眼睛雖然緊閉，但眼球會快速地活動。更加驚人的是，如果在此時叫醒被試者，他們都會說當(dāng)時正在做夢。阿瑟林斯基的工作最終以1篇高質(zhì)量文章在《科學(xué)(Science)》雜志上發(fā)表[3]。這個跨時代的發(fā)現(xiàn)讓阿瑟林斯基和克雷曼成為現(xiàn)代睡眠科學(xué)的開創(chuàng)者。可惜阿瑟林斯基剛得到博士學(xué)位就找到工作離開了睡眠領(lǐng)域。他的故事詳見參考文獻[5]。

20世紀(jì)50年代的兩個里程碑清楚地提示，睡眠不是一個單一的休息狀態(tài)，而是具有復(fù)雜的時相結(jié)構(gòu)的。清醒和睡眠之間的轉(zhuǎn)化以及睡眠之中各時相的轉(zhuǎn)化并不是受皮層控制，卻是由皮層下的腦結(jié)構(gòu)控制。后來的研究證明，大腦是泡在含有各種“佐料”的湯里的。一種“佐料”使大腦清醒，另一種使之睡眠。不同的“佐料”決定了皮層是清醒、深睡還是做夢。這些“佐料”就是神經(jīng)遞質(zhì)，是由皮層下不同核團中的細(xì)胞來產(chǎn)生的。與清醒和睡眠有關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)主要有五種：分別是乙酰膽堿(acetylcholine)、去甲腎上腺素(Norepinephrine，NE)、五羥色胺(serotonin，5-HT)、多巴胺(dopamine)和組胺(histamine)。下面先介紹睡眠的時相分期，再介紹操縱這些時相分期的五個神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)。

1睡眠的多導(dǎo)記錄分期

從阿瑟林斯基和他的師弟在克來曼的工作開始，人們逐漸了解一整夜的睡眠包含著幾個睡眠周期。而每個周期又可以根據(jù)腦電特征分成非快速眼動睡眠(NREM睡眠)和快速動眼睡眠(REM睡眠)兩類，其中后者是做夢的時段。早期的睡眠監(jiān)測只包括1對腦電導(dǎo)聯(lián)(C3-m2或C4-M1)、左右眼動和頦肌電信號。1968年《人類睡眠分期標(biāo)準(zhǔn)術(shù)語和判讀手冊》出版[6]。我們習(xí)慣稱之為“R&K標(biāo)準(zhǔn)”，該標(biāo)準(zhǔn)將NREM睡眠分為S1期、S2期、S3期、S4期和REM期。其中S1期和S2期為淺睡眠，S3期和S4期為深睡眠，REM期即為會做夢的REM睡眠。

1972年，斯坦福睡眠實驗室在監(jiān)測腦電、眼動和頦肌電的基礎(chǔ)上，增加了心電和呼吸的同步監(jiān)測，并由Jerome Holland在1974年將此技術(shù)命名為多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(polysomnography，PSG)[7]。時至今日，PSG仍是睡眠醫(yī)學(xué)的重要研究手段，也是一些睡眠疾病診斷所需的“金標(biāo)準(zhǔn)”。隨著數(shù)字化技術(shù)的發(fā)展，傳統(tǒng)走紙式PSG逐步被數(shù)字化PSG所取代，而PSG監(jiān)測也增加了很多可擴展的參數(shù)。此時，《R&K分期》的使用也遇到了更多的問題和爭議。2007年，美國睡眠醫(yī)學(xué)會組織各領(lǐng)域?qū)＜以诔浞只仡櫼酝芯康幕A(chǔ)上出版了《AASM睡眠及其相關(guān)事件判讀手冊：規(guī)則、術(shù)語和技術(shù)規(guī)范》(The AASM Manual for the Scoring of Sleep and Associated Events：Rules，Terminology and Technical Specifications1sted)[8]。我們習(xí)慣稱之為《AASM判讀手冊》，2012年和2014年該手冊分別進行了規(guī)則更新[9-10]。這是現(xiàn)代多導(dǎo)睡眠監(jiān)測技術(shù)的首部規(guī)范，也是目前睡眠分期的國際標(biāo)準(zhǔn)。手冊將判讀睡眠分期所需的腦電監(jiān)測增加至2對額部導(dǎo)聯(lián)、2對中央導(dǎo)聯(lián)和2對枕部導(dǎo)聯(lián)。由于腦電導(dǎo)聯(lián)的變化，睡眠分期也進行了更改：原NREM睡眠中的3期和4期合并為N3期，即NREM睡眠包括N1期、N2期和N3期，REM睡眠為R期，清醒期為W期。

睡眠分期，其實就是根據(jù)腦電、眼動和頦肌電這3類信號中的不同特征波來判定的。從監(jiān)測起始處，每30 s為一幀，逐幀判讀睡眠分期。

W期的腦電頻率較快，安靜閉眼時枕部導(dǎo)聯(lián)出現(xiàn)8～13 Hz的α節(jié)律；可以見到快速眼球運動或眨眼；頦肌電波幅較高。如圖1、圖2所示。

圖1　W期：腦電(黑色)可見α節(jié)律，兩眼動導(dǎo)聯(lián)(藍(lán)色)也拾取到α節(jié)律；頦肌電(紅色)波幅較高，通常高于睡眠期的肌電水平

圖2　W期，可見快速眼球運動(藍(lán)色)，頦肌電波幅較高(紅色)

圖3　N1期，可見緩慢眼球運動(藍(lán)色)；腦電為低電壓混合頻率，還可見散在α波

N1期的腦電以低電壓混合頻率(LAMF)為主。低電壓是指腦電波的波幅較低，混合頻率是指頻率范圍在4～7 Hz之間。N1期可以出現(xiàn)緩慢眼球運動，也可以沒有眼球運動。頦肌電通常較W期有所降低。如圖3所示。

N2期的特征性腦電波為K復(fù)合波和梭形波，二者可單獨出現(xiàn)，也可出現(xiàn)在同一幀中；有時可見緩慢眼球運動，多數(shù)情況無明顯眼球運動；頦肌電波幅通常較W期低，有時可達(dá)到R期肌電水平。如圖4。

N3期的腦電特征波為慢波。顧名思義，這種腦電波頻率較慢，在0.5～2 Hz范圍內(nèi)；同時波幅較高，通常>75 μv。如圖5。

R期的腦電以低電壓混合頻率為主，有時會出現(xiàn)散在的α波。R期的特點是在眼動導(dǎo)聯(lián)出現(xiàn)快眼動，肌電波幅達(dá)到整夜睡眠的最低水平。如圖6。

圖4　N2期，無明顯眼球運動(藍(lán)色)；腦電(黑色)可見K復(fù)合波和梭形波；頦肌電波幅很低

圖5　N3期，無明顯眼球運動(藍(lán)色)，眼動導(dǎo)聯(lián)拾取到了很多腦電的慢波活動；腦電(黑色)可見0.5～2 Hz、高波幅的慢波；頦肌電波幅較低

圖6　R期，快速眼球運動(藍(lán)色)；腦電(黑色)為低電壓混合頻率；頦肌電波幅非常低

在一整夜的睡眠中，睡眠期并不是絕對地按照“W期-N1期-N2期-N3期-R期”這樣的規(guī)律變化的。各睡眠期之間是可以互相轉(zhuǎn)化的，可以由W期直接進入N2期，或者由N2期直接進入R期。正常成人除了W期直接轉(zhuǎn)為R期和W期直接轉(zhuǎn)為N3期很少見以外，其他各期之間均能見到互相轉(zhuǎn)化，具體規(guī)則見《AASM判讀手冊》[9-10]。

然而，無論具體的睡眠期怎樣轉(zhuǎn)變，從整夜的趨勢來看，睡眠是呈現(xiàn)周期性變化的。一個睡眠周期是由NREM睡眠和REM睡眠組成。正常成人先出現(xiàn)NREM睡眠，再出現(xiàn)REM睡眠。一個晚上有3～5個這樣的NREM/REM睡眠周期，周期長度約90～100 min[11]。

2控制睡眠-清醒節(jié)律的五大神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)

1930年Von Economo在其發(fā)表的一篇文章中提到，對因昏睡性腦炎去世的患者進行尸檢后發(fā)現(xiàn)，凡是下丘腦后部和中腦喙部(rostral midbrain)受損的患者都存在嗜睡，而那些下丘腦前部受損的患者則存在持續(xù)性失眠。因此，他認(rèn)為下丘腦和中腦連接處附近區(qū)域含有促進清醒的神經(jīng)元，下丘腦前部含有促進睡眠的神經(jīng)元[12-13]。而進一步研究莫如滋的“腦干上行激動系統(tǒng)”(asending activating reticular system)發(fā)現(xiàn)，維持清醒這一理論并沒有那么簡單。在慢性實驗中，如果用神經(jīng)毒素選擇性地破壞腦干里的神經(jīng)細(xì)胞卻不破壞經(jīng)過腦干的遠(yuǎn)程聯(lián)系，動物雖然會立即進入昏迷狀態(tài)，可是過一段時間就會從這種狀態(tài)中恢復(fù)清醒。可見還有另外的維持清醒的神經(jīng)結(jié)構(gòu)。

大腦中特定區(qū)域的神經(jīng)結(jié)構(gòu)需要通過各自相應(yīng)的神經(jīng)遞質(zhì)才能實現(xiàn)他們對睡眠和清醒的調(diào)控。神經(jīng)系統(tǒng)的組成有些類似于我們現(xiàn)實社會的公司一樣，從員工到老板有著各自的級別和職能。神經(jīng)系統(tǒng)的基本單位是“神經(jīng)元”，它就像公司中的員工一樣，也同樣有高低級別之分。工作中，上司的指令可以通過郵件、電話等方式傳遞給下一級員工。神經(jīng)系統(tǒng)的信息(神經(jīng)沖動)則通過“神經(jīng)遞質(zhì)”(neurotransmitter)從上一級神經(jīng)元傳遞至下一級神經(jīng)元。不過，中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)沖動是單向傳遞的，即傳入神經(jīng)元傳向中繼神經(jīng)元，中繼神經(jīng)元再傳向傳出神經(jīng)元。兩個神經(jīng)元相聯(lián)系的部分稱為突觸(synapse)。突觸前部是發(fā)射的神經(jīng)細(xì)胞，突觸后部是接收的神經(jīng)細(xì)胞。神經(jīng)遞質(zhì)由突觸前的神經(jīng)細(xì)胞釋放至突觸間隙，被突觸后神經(jīng)細(xì)胞的相應(yīng)受體攝取，再進入突觸后神經(jīng)細(xì)胞，引起突觸后神經(jīng)細(xì)胞的電位變化。有的神經(jīng)遞質(zhì)是興奮性的，會促進突觸后神經(jīng)元的活動；有的神經(jīng)遞質(zhì)則是抑制性的，抑制突觸后神經(jīng)元的活動。以下神經(jīng)遞質(zhì)對于人類維持睡眠和清醒有著重要作用。

2.1五羥色胺(5HT)含有五羥色胺的神經(jīng)元位于中腦的中縫背核。5HT在醒睡調(diào)節(jié)中的主要作用是促進清醒[14]。釋放5HT的神經(jīng)元在清醒時興奮性最高，NREM睡眠時興奮性減低，REM睡眠時興奮性最低[15]。除了促進清醒之外，5HT還有很多其他作用。這是因為能夠攝取5HT的受體種類很多，目前發(fā)現(xiàn)的至少有14種[16]。某些心理疾病和精神疾病的患者需要服用五羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)或五羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)時，會出現(xiàn)失眠的問題。

2.2去甲腎上腺素(NE)釋放NE的神經(jīng)元主要位于藍(lán)斑(LC)區(qū)。NE在醒睡調(diào)節(jié)中主要起到興奮性作用，即促進清醒。NE能神經(jīng)元的興奮性在清醒時最高，NREM睡眠時較低，而REM睡眠時不興奮[17]。因此，如果患者服用作用于NE受體的藥物，如β受體阻滯劑，可能會影響睡眠質(zhì)量。

2.3組胺含有組胺的神經(jīng)元主要位于下丘腦后部的結(jié)節(jié)乳頭核(TMN)。其興奮性在清醒時最高，NREM睡眠時減低，REM睡眠時消失[18]。可見組胺也是一種促進清醒的神經(jīng)遞質(zhì)。常用于治療過敏性疾病的抗組胺藥，由于拮抗了突觸后神經(jīng)元“攝取”組胺，因此服藥期間易產(chǎn)生困倦感或易瞌睡的現(xiàn)象。

2.4乙酰膽堿膽堿能神經(jīng)元位于中腦背側(cè)和腦橋的特定區(qū)域，是背側(cè)網(wǎng)狀激活系統(tǒng)的主要組成部分。這部分的神經(jīng)元分為2類。一類在清醒和REM睡眠時興奮，而另一類僅在REM睡眠時興奮[19-20]。由于這兩類神經(jīng)元的興奮性受特定睡眠分期的影響，就像有著特定“開關(guān)”一樣，因此將這兩類神經(jīng)元稱為“清醒/REM-on”神經(jīng)元和“REM-on”神經(jīng)元。前者只在清醒和REM睡眠時興奮，NREM睡眠時不興奮；后者僅在REM睡眠時高度興奮，其余時段不興奮[21]。由此可見，乙酰膽堿對醒睡調(diào)節(jié)的主要作用是促進REM睡眠，也有促清醒的作用。服用膽堿酯酶抑制劑的患者，由于乙酰膽堿分解減少，累積增加，可出現(xiàn)夜間覺醒增多的現(xiàn)象[22]。

2.5多巴胺(DA)釋放多巴胺的神經(jīng)元多位于中腦黑質(zhì)和腹側(cè)被蓋區(qū)。DA的釋放在睡眠期間內(nèi)無明顯變化，但清醒時很多腦區(qū)釋放DA明顯增多[23]。DA維持清醒的作用機制尚不清楚。帕金森患者由于DA減少，白天可出現(xiàn)過度困倦的癥狀[24]。

這些神經(jīng)遞質(zhì)的作用類似“開關(guān)”，通過調(diào)節(jié)皮層和丘腦的神經(jīng)群體興奮性實現(xiàn)清醒和不同睡眠狀態(tài)的轉(zhuǎn)換。除了這些神經(jīng)遞質(zhì)以外，清醒與睡眠還受到自身晝夜節(jié)律的調(diào)節(jié)，也就是常說的“生物鐘”。諸多因素會生物鐘對清醒和睡眠的調(diào)節(jié)，如光照、活動、旅行等。與人體生物鐘有關(guān)的神經(jīng)結(jié)構(gòu)將在下一節(jié)進行介紹。

(未完待續(xù))

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