食管癌適形調強放射治療同步化療的臨床療效觀察

食管癌適形調強放射治療同步化療的臨床療效觀察

阿衣古麗·哈熱， 阿合力·那斯肉拉， 那·那芹， 巴爾夏古麗， 張瑾熔

(新疆醫科大學附屬腫瘤醫院， 烏魯木齊830011)

摘要：目的探討局部晚期非手術食管癌患者同步放化療后的近期療效、生存率及毒副反應。方法選擇未行手術的局部晚期食管癌患者108例，將其分為同步放化療組(n=66例)和單純放療組(n=42例)。采用以鉑類為基礎的化療方案：順鉑25～30 mg/m2(第1～2天)+氟尿嘧啶500 mg(第1～5天)+亞葉酸鈣300 mg(第1～5天)靜點1個周期，或單藥氟尿嘧啶500 mg放療期間靜點。放療方案為：食管病變部位適形調強放射治療(intensity modulated radiation therapy)，總劑量為50～66 Gy。治療結束后對兩組的療效和不良反應進行分析比較。結果同步放化療組與單純放療組的治療有效率分別為90.9%和71.4%(P=0.025)，兩組轉移復發率分別為48.5%和 52.4%(χ2=1.330,P=0.722)，兩組的1、2、3年生存率分別為83.9%、62.5%、46.4%和63.5%、50.1%、42%(χ2=1.697，P=0.193)。兩組均無嚴重的3～4級放射性食管反應及Ⅳ度血液毒副反應的發生。同步放化療組中2種化療方案的近期療效、轉移復發率及生存率比較差異均無統計學意義(P>0.05)。單因素分析結果顯示,近期療效與有無復發轉移是生存期的影響因素。多因素分析顯示,治療方式、近期療效及有無轉移復發為影響生存的因素。結論對于局部晚期食管癌患者，同步放化療的近期療效好于單純放射治療, 同步放化療和單純放射治療均無嚴重不良反應。治療方式、近期療效及有無復發轉移是其預后影響因素。

關鍵詞：食管癌； 鱗狀細胞癌； 放射治療； 化學治療

中圖分類號：R45文獻標識碼：A

doi:10.3969/j.issn.1009-5551.2015.04.009

[收稿日期：2015-02-25]

基金項目：國家自然科學基金(81060042)

作者簡介：陳敏(1979-)，女，碩士，副主任醫師，研究方向：膽結石疾病的遺傳學、肛腸疾病。

Clinical observation of radiochemotherapy in esophageal cancer

Ayiguli Hare, Aheli Nasiroula, Na Naqin, Baerxiaguli, ZHANG Jinrong

(AffiliatedTumorHospital,XinjiangMedicalUniversity,Urumqi830011,China)

Abstract：ObjectiveTo discuss the recent curative effect, survival rate and side reaction to the radiochemotherapy in locally advanced esophageal cancer. Methods108 patients with the locally advanced esophageal cancer were randomly divided into two groups: 66 patients were distributed in the concurrent radiochemotherapy group, treated with concurrent radiotherapy and chemotherapy; the other 42 patients in the radiotherapy group, treated only with radiotherapy. The chemotherapy was based on cisplatin: 20-30 mg/m2·d cisplatin ivgtt on day 1-2, and fluorouracil 500 mg ivgtt on day 1-5 and calcium folinate 300mg ivgtt on day 1-5, or fluorouracil only. The radiotherapy was intensity modulated radiation therapy(IMRT), with 50-66 Gy e radiotherapy dosage. Observe the therapeutic effect and toxic and side effect of the two groups after the treatment. ResultsThe effective rate was 90.9% in the concurrent radiochemotherapy group, and was 71.4% in the radiotherapy group. The 1 year, 2 year and 3 year survival rates were 83.9%, 62.5%, 46.4% in the concurrent radiochemotherapy group, and were 63.5%, 50.1%, 42% in the radiotherapy group. The transfer and the recurrence rate in the concurrent radiochemotherapy group were 48.5%, and 52.4% in the radiotherapy group. ConclusionsThe concurrent radiochemotherapy had better curative effect on locally advanced esophageal cancer than radiotherapy, without increasing the serious adverse reaction. The different treatments, the recent curative effects and presence of metastasis were the factors affecting prognosis.

Key words： esophagus cancer; squamous cell carcinoma; radiotherapy; chemotherapy

食管癌是目前最常見的惡性腫瘤之一，分布于世界范圍內的許多國家和地區。食管癌是全球最常見的第六大癌癥致死原因[1]，我國食管癌的發病率和死亡率在全球范圍內位居首位。放射治療是食管癌的重要治療方式之一。RTOG85-01隨機對照試驗首次證明了食管癌同步放化療的生存期明顯優于單純放療[2]。陳爾成等[3]對同步放化療與單純放療患者的生存期進行了分析比較，其結果表明同步放化療可使患者的生存率顯著提高，尤其對卡氏評分>80分的患者，T3、N0、M1a的患者生存率有較為明顯升高的趨勢。

目前，同步放化療已經成為腫瘤綜合治療的研究熱點。為進一步研究同步放化療對非手術局部晚期食管癌患者生存率的影響，本研究2008年1月-2012年12月選取符合入組條件的108例初治食管癌患者，所有患者均采用三維適形調強放射治療的放療方式，旨在觀察食管癌適形調強放射治療同步化療近期療效、無病生存期以及1、2、3年的生存率、治療后的毒副反應，現報道如下。

1材料與方法

1.1一般資料入選標準： 影像學及病理學檢查確診為食管癌的初治患者；年齡<76歲；卡氏評分>70分；血液學及肝、腎功能均未見明顯異常；拒絕行手術治療，或因年齡較大，伴隨其他嚴重的心肺腎疾病而無手術指征的患者；無遠處器官轉移。選擇2008年1月1日-2012年12月31治療的病人，病理診斷為鱗狀細胞癌，其中男性69例，女性39例；哈薩克族25例，維吾爾族36例，漢族43例，其他民族4例(包括回族、蒙古族等)；年齡40～75歲，中位年齡為66歲。Ⅱa期10例，Ⅱb期24例，Ⅲa期42例，Ⅲb期32例；有吸煙史者64例，無吸煙史者44例。將患者分為兩組：放療同步治療組66例，單純放療組42例。兩組的性別(χ2=0.945，P=0.556)、年齡((χ2=0.457, P=0.2291))、民族(χ2=7.191，P=0.066)、吸煙史(χ2=0.964，P=0.563)、病變部位(χ2=0.138，P=0.987)、病變長度(χ2=0.788，P=0.674)、分化程度(χ2=5.848，P=0.054)、臨床分期(χ2=0.4.363，P=0.225)、放療方式(χ2=0.469，P=0.419)、總放療劑量(χ2=0.834，P=0.534)差別均無統計學意義，兩組基線水平一致，具有可比性。

1.2治療方法

1.2.1單純放療組采用三維適形調強放射治療(intensity modulated radiation therapy)，采用體膜固定體位，螺旋CT模擬機進行胸部增強連續掃描，并將掃描圖像傳輸到三維治療計劃系統后勾畫靶區，GTV為CT顯示的腫瘤大小及腫大淋巴結(長徑≥1 cm的淋巴結)。食管癌靶區CTV為GTV上下方向各外放2.5～3.0 cm，四周方向各外放0.5 cm，PTV為CTV上、下方向各擴0.5～1 cm，其他方向均外放0.5 cm。適形調強放射治療一般為5～7個野，95%等劑量線包括PTV，危險器官的限量規定為：脊髓最大劑量<45 Gy，心臟30%體積劑量<50 Gy，40%照射量<45 Gy，全肺V20<25%，V30 <18% ，根據不同病人的具體情況制定照射劑量為50～66 Gy，2 Gy/日，每天1次，每周5次，總計6～7 w完成放療，均采用23EX 及 600CD直線加速器實施治療。

1.2.2同步放化組同步放化療組中44例患者采用以鉑類為基礎的化療方案：順鉑25～30 mg/m2(第1～2天)+氟尿嘧啶500 mg(第1～5天)+亞葉酸鈣300 mg(第1～5天)靜點，每28天為1個周期；另有22例患者采用的化療方案為單藥5-Fu 500 mg/d，10～15 d，與放療同步靜點。同步放化療組化療第1天開始同步放療，放療方案與單純放療組的放療方案相同。

1.3療效評價參照RECIST療效評價標準(2000)進行放射治療和化療療效評價；不良反應診斷分級參照RTOG分級標準[4]。

1.4統計學處理采用SPSS17.0統計軟件對數據進行統計學分析。有效率分析采用χ2檢驗；采用Kaplan-Meier法進行單因素生存分析, 并進行Log-rank檢驗，Cox回歸模型進行多因素分析，P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1隨訪情況觀察終點為患者死亡，隨訪日期截止至2013年12月31日，隨訪時間為3～58個月，失訪4例，隨訪率為96.3%。

2.2同步放化組與單純放療組療效比較

2.2.1兩組臨床療效比較同步放化療組中CR36例，PR24例，SD或PD 6例，治療有效率為90.9%；單純放療組中CR 20例，PR10例，SD 12例，治療有效率為71.4%，兩組差異有統計學意義(χ2=7.367，P=0.025)。

2.2.2兩組轉移復發率的比較同步放化療組中遠處轉移者19例，局部復發者13例，無遠處轉移及復發者27例，轉移復發率為48.5%；單純放療組中遠處轉移的患者16例，局部復發的患者6例，無遠處轉移及復發者15例，轉移復發率為52.4%,兩組差異無統計學意義(χ2=1.330,P=0.722)。

2.2.3兩組生存率的比較同步放化療組患者的中位生存時間為32個月(95%CI：30.014～42.688)，1、2、3年生存率分別為83.9%、62.5%、46.4%；單純放療組患者的中位生存時間為25個月(95%CI：23.003～37.466)，1、2、3年生存率分別為63.5%、50.1%、42%，兩組患者的總生存率差異無統計學意義(χ2=1.697，P=0.193)，兩組生存率曲線見圖1。

圖1　兩組的生存率比較

2.2.4兩組毒副反應的比較同步放化療組中發生1～2級放射性食管炎者52例，發生Ⅰ～Ⅲ°血液學毒副反應者44例，放射性肺損傷者7例；單純放療組中有24例患者發生1～2級放射性食管炎，27例發生Ⅰ～Ⅲ°血液毒副反應，9例發生放射性肺損傷。兩組均無嚴重的放射性食管炎(3～4級食管炎)和血液學毒副反應(Ⅳ°)。

2.2.5生存分析對入組病例患者的性別、年齡、民族、病變部位、病變長度、疾病分期、治療方式、近期療效、有無轉移復發、放射性食管炎、血液學毒性及放射性肺反應分別進行單因素分析，結果顯示性別、年齡、民族、病變部位、病變長度、疾病分期、放射性食管炎、血液學毒性及放射性肺反應對患者的預后無明顯影響；兩組的近期療效、有無復發轉移影響患者的預后(P值分別為0.000、0.000)。以治療方式、近期療效及有無轉移復發等作為自變量進行Cox比例風險回歸模型分析，結果顯示治療方式、近期療效、有無轉移復發與預后相關。近期療效及治療方式是非手術食管癌患者的獨立預后因素，有無復發轉移是食管癌的可能獨立危險因素，有轉移復發的食管癌患者發生死亡的危險是無轉移復發的食管癌患者的1.117倍(RR=3.056，95%CI：1.437～6.498，P=0.004)，見表1。

表1　Cox比例風險回歸模型分析

2.3同步放化療組中2種化療方案的比較

2.3.12種化療方案的近期療效比較 同步放化療組66例患者中采用PF方案的44例患者完全緩解23例，部分緩解18例，無緩解或疾病進展3例，有效率為90.9%；采用單藥5-Fu的22例患者中完全緩解13例，部分緩解6例，無緩解3例，有效率為86.4%，兩組近期療效比較差異無統計學意義(χ2=0.954，P=0.621)。

2.3.22種化療方案的轉移復發率比較采用PF方案者中有遠處轉移者13例，局部復發者8例，無轉移及復發者17例，轉移復發率為47.7%；單藥5-Fu方案者中有遠處轉移者6例，局部復發者5例，無轉移及復發者10例，其轉移復發率為50.0%，兩組比較差異無統計學意義(χ2=1.490,P=0.685)。

2.3.32種化療方案的生存率比較采用PF方案者的1、2、3年生存率分別為87.5%、68.0%、49.1%；單藥5-Fu者分別為77.3%、50.9%、40.7%，兩組差異無統計學意義(χ2=0.322，P=0.570)。兩組生存率曲線見圖2。

圖2　2種化療方案的生存率比較

2.3.42種化療方案的毒副反應比較采用PF方案者中發生1～2級放射性食管炎的患者37例，發生Ⅰ～Ⅲ°血液學毒副反應的患者28例，放射性肺損傷的患者4例；采用單藥5-Fu者中發生1～2級放射性食管炎的患者15例，發生Ⅰ～Ⅲ°血液學毒副反應的患者16例，放射性肺損傷的患者3例。兩組均未出現嚴重的放射性食管炎(3～4級食管炎)和血液學毒副反應(Ⅳ°)，兩組化療方案毒副反應的比較差異無統計學意義(P>0.05)。

3討論

對于非手術的局部晚期食管癌患者，主要選擇以放療為主的綜合治療，但單純放療的療效不近人意，5年總生存率在10%～30%，局部復發率>60%，治療失敗的主要原因是局部復發，其次是遠隔器官轉移[5]。近年來，越來越多的相關臨床研究顯示，同步放化療是局部晚期食管癌患者的有效治療方式，其不僅可提高局部緩解控制率，還能有效延長患者的生存期，被認為是綜合治療的標準方案[6]。Chiu等[7]的一項多中心對照研究納入80例食管癌患者，通過對同步放化療與標準的食管癌切除術的療效分析比較, 結果表明同步放化組與手術組的生存率無明顯差異, 2年生存率分別為58.3%和54.5%，證實了同步放化療與手術治療的效果相似。李金瑞等[8]采用適形放療同步PF方案化療23例局部晚期食管癌患者，近期有效率為95.5%，明顯高于僅接受放射治療組的有效率73.9%。劉俊等[9]研究納入了88例不能手術的局部晚期食管癌患者，將其隨機分為同步放化療組(n=43)和單純放療組(n=45)，兩組的臨床完全緩解(CR)率分別為32.6%和13.0%(P<0.05)；3年生存率分別為47.0%和38.0%(P>0.05)，其結果表明與單純放療相比，同步放化療可能會提高患者的近期生存率。胡軍等[10]的研究也對比分析了采用同步放化療與單純放射治療的患者的療效，結果顯示同步放化療組的近期療效明顯優于單純放療組(P<0.05)。本研究顯示，同步放化療組的治療有效率為90.9%，高于單純放療組的71.4%(P<0.05)。同步放化療組與單純放療組的1、2、3年生存率分別為83.9%、62.5%、46.4%和63.5%、50.1%、42%，差異無統計學意義，與劉俊等[9]的研究結果相似。兩組的生存率比較雖然未得出陽性結果，但同步放化組的1、2、3年生存率都分別高于單純放療組，表明同步放化療與單純放療相比有提高生存率的趨勢。本研究表明兩組的生存率無差別，考慮可能與以下因素有關：(1)病例數較少;(2)本研究采用了2種化療方案，有部分患者采用PF方案1個周期，還有行2個周期，另有部分患者采用單藥5-Fu方案，10～15 d，因此有可能影響同步放化療組的治療效果。但仍有45% 的食管癌患者在同步放化療后出現局部復發或轉移,目前放療與化療的具體聯合方式已成為同步放化療治療食管癌的研究重點[11]。Wong等[12]納入了19項隨機對照試驗的薈萃分析，其中11項為同步放化療研究，結果顯示與單純放療相比，同步放化療能顯著降低食管癌患者的死亡風險，同時同步放化治療的局部復發率較單純放療下降了12%。本研究表明雖然同步放化療轉移復發率(47.7%)低于單純放療組的(52.4%)，但兩組比較差異無統計學意義(P=0.866)，考慮可能與本研究中的樣本含量較少及病例中的Ⅲ期患者所占比例較多有關。

放化療的毒副反應是影響治療計劃能否順利進行的重要因素。相關研究表明，同步放化療的急性毒性明顯高于單純放療,其主要毒性反應為血液毒性和胃腸道反應，給予對癥支持治療后均可緩解[9-10,13]。藺強等[14]通過劑量遞增試驗證實了，我國食管癌患者同步放化療，PF 方案的最大耐受量為DDP 52.5 mg/m2第1天，5-Fu 700 mg/m2第1～5天，28 d為1個周期，共4個周期，該結論從某種程度上對減少同步放化療的不良反應及合理用藥提供了一定的參考。本研究的PF方案采用DDP 25～30 mg/m2，因為考慮到同步放化療較單純放療對患者的毒副反應較大，故DDP 第1～2 天靜點，以減少毒副反應的發生。本研究同步放化療組1～2級放射性食管炎的發生率(78.8%)明顯高于單純放療組(57.2%)，兩組差異有統計學意義；兩組血液學毒性的發生率分別為66.7%、64.4%；兩組肺部放射性反應的發生率分別為10.6%和21.4%，差異無統計學意義，均無嚴重的放射性食管炎(3～4級食管反應)及血液學毒性(Ⅳ°)，患者均能耐受并順利完成治療。

對于食管癌的治療，NCCN指南推薦同步放化療方案為：放療50.4 Gy/28 f/5.5 w，化療DDP 75 mg/m2第1天，5-Fu 1 000 mg/m2第1～4天，28 d為1個周期。目前,大多數臨床試驗采用順鉑和5-Fu[15-17],但最佳的化療方案仍有待確定。雖然RTOG94-05試驗并沒有證明放射治療聯合順鉑5-Fu 治療患者在局部控制或生存率上的改善[15]，但同步放化療引起的局部控制將成為局部治療的爭論焦點。楊華等[18]報道與順鉑聯合氟尿嘧啶相比，順鉑聯合伊立替康治療食管癌兩者的生存率相近，且毒副反應較輕。此外，對于紫杉烷類的化療藥物，李峰等[19]的研究將63例中晚期食管癌患者隨機分為32例同步放化組和31例單放組，同步放化療組為放療第1天開始同時給予紫杉醇40 mg/m2·d靜點，每周1次，連續6 w。結果顯示，同步組的近期療效、1、2、3年無疾病進展生存率均優于單放組。管忠震等[20]報道奈達鉑聯合氟尿嘧啶的療效明顯優于順鉑聯合氟尿嘧啶，并且與順鉑相比奈達鉑的毒副作用和不良反應要明顯低。

本研究的同步放化療組采用了2種化療方案，1種DDP+5-Fu，另1種是單藥5-Fu，2種化療方案的近期療效、復發轉移率、毒副反應及生存率差異均無統計學意義，考慮由于聯合化療組中患者化療次數1～2個周期不等，且使用的劑量偏低，故可能對同步放化療組的生存率產生影響，造成兩組生存率的差異無統計學意義。

總之，本研究證實了與單純放療組相比，同步放化療可使近期療效明顯升高，且對毒副反應無顯著影響。局部晚期食管癌患者的預后影響因素包括治療方式、近期療效及有無復發轉移等。由于本研究病例數較少，且治療結束后隨訪時間短，更有說服力的結果還需更大規模的臨床隨機對照試驗來證實。

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(本文編輯張巧蓮)

通信作者：克力木·阿不都熱依木，教授，主任醫師，研究方向：微創疝手術、食道返流疾病等，E-mail：klm6075@163.com。

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