伴胸腺瘤的重癥肌無力95例臨床分析

伴胸腺瘤的重癥肌無力95例臨床分析

黃玲，王磊，尹世敏，王佳楠，張紅麗，陳紅，袁莉

作者單位： 100088北京，第二炮兵總醫院神經內科

通信作者： 尹世敏，E-mail：smyin@126.com

【摘要】目的探討伴胸腺瘤的重癥肌無力的臨床特點及預后。方法收集2006年1月—2013年11月收治并經病理證實的伴胸腺瘤的重癥肌無力患者95例，分析其臨床分型、胸腺瘤組織學特點、術后復發情況、肌無力危象發生率及預后情況。結果伴胸腺瘤的重癥肌無力患者Osserman分型以IIB型最多為38.9%(37/95)，胸腺瘤病理分型以B2型多見，為35.8%(34/95)。術后癥狀好轉或癥狀消失70例，其中70.0%(49/70)在術后20 d~11年肌無力癥狀加重或復發，49例患者復查胸部CT，32.6%(16/49)的患者胸腺瘤復發或轉移；46.3%(44/95)的患者病程中曾發生過肌無力危象；胸腺瘤B3型肌無力危象發生率為72.7%，遠高于其他類型。42.9%(12/28)的患者在術后放療過程中肌無力癥狀加重。隨訪10個月~8.6年，死亡3例(3.2%)，均死于肌無力危象。結論伴胸腺瘤的重癥肌無力病情復雜，肌無力癥狀易反復，肌無力危象發生率高，腫瘤復發或轉移率高，但病死率低。

【關鍵詞】重癥肌無力；胸腺瘤；胸腺切除術

DOI【】10.3969 / j.issn.1671-6450.2015.08.024

收稿日期：(2015-03-12)

重癥肌無力(myasthenia gravis，MG)的發生、發展與胸腺內發生的免疫應答直接相關，約80%以上的MG患者合并胸腺異常，10%~20%合并胸腺瘤[1，2]。但是胸腺瘤與胸腺增生參與MG發生的病理機制不同，所以伴發胸腺瘤的重癥肌無力(myasthenia gravis with thymoma，MGT)與非胸腺瘤MG的臨床特點、治療反應及預后均有所不同，其病情更加兇險、預后更差[3]。現收集我院住院的伴有胸腺瘤的MG患者的臨床資料進行總結，對其臨床和病理特點、預后等進行分析探討，報道如下。

1臨床資料

1.1一般資料2006年1月—2013年11月我院收治的MG且胸腺摘除術后病理證實為胸腺瘤的患者95例。根據典型的臨床表現、新斯的明試驗陽性，且重復神經電刺激低頻刺激動作電位波幅衰減15%以上或血清乙酰膽堿受體抗體陽性診斷MG[4]。其中男57例，女38例，年齡16～80(46.8±12.1)歲。病程10 d~16年。發病年齡≤18歲2例，19~29歲11例，30~39歲25例，40~49歲26例，50~59歲21例,60~69歲9例，≥70歲1例。初發新診斷病例11例，術后不規律免疫抑制治療或治療后復發病例84例。

1.2臨床特點、MG分型和胸腺瘤病理分型以眼外肌無力為首發癥狀75例，延髓肌無力為首發癥狀8例，四肢骨骼肌無力為首發癥狀11例，呼吸肌無力為首發癥狀1例。按改良的Osserman分型進行重癥肌無力分型[4]：I型(眼肌型)4例，IIA型(輕度全身型)17例，IIB型(中度全身型)37例，III型(急性重癥型)17例，IV型(遲發重癥型)20例。根據世界衛生組織(WHO)組織學診斷標準進行胸腺腫瘤分型[5]，A型(髓質型)8例，AB型(混合型)5例，B1型(器官樣型)26例，B2型(皮質型)34例，B3型(鱗狀上皮樣胸腺瘤)22例。

1.3治療方法所有患者均行胸腺瘤摘除術，其中采取胸骨正中開胸胸腺瘤摘除75例，行胸腔鏡胸腺瘤摘除12例，行達芬奇機器人手術胸腺瘤摘除8例。術后放療28例。除1例患者拒絕藥物治療外，余患者均使用免疫抑制劑治療，其中環磷酰胺80例，糖皮質激素44例，大劑量丙種球蛋白35例，硫唑嘌呤13例，血漿置換11例，環孢素A 7例，他克莫司2例，3例曾行雷公藤、甲氨蝶呤、順鉑化療。

1.4預后46.3%(44/95)的患者在病程中曾發生過肌無力危象，其中7例于胸腺瘤切除術后發生危象。危象持續3～120 d，中位時間17.0 d。72.7%(16/22)的胸腺瘤B3型患者發生過肌無力危象，47.1%(16/34)的胸腺瘤B2型患者曾出現過肌無力危象。

術后行放療28例，放療過程中肌無力癥狀加重者12例(42.9%)。放療后3~11年發現胸腺瘤轉移或復發9例(32.1%)。患者術后肌無力癥狀加重或無變化25例(26.3%)，癥狀緩解70例(73.7%)，其中患者術后癥狀即刻消失10例，術后2周內癥狀緩解60例。癥狀緩解或癥狀消失的患者中，術后20 d~11年肌無力癥狀加重或復發49例(70.0%)，再次復查胸部CT，提示胸腺瘤復發或胸膜轉移16例，其中3例胸腺瘤復發后再次或多次手術治療癥狀好轉。至末次隨訪時間2014年9月30日，失訪1例，死亡3例，均死于肌無力危象。伴胸腺瘤的MG患者發生肌無力危象、胸腺瘤或轉移復發及放療情況見表1。

表1　不同分型胸腺瘤患者發生肌無力危象、

2討論

胸腺瘤誘發MG的免疫機制、病情特點、治療反應性、預后均與非胸腺瘤MG不同，與非胸腺瘤的MG患者相比，伴胸腺瘤的MG患者男性更多見、病情更加復雜、肌無力危象發生率更高、治療更困難、預后更差[3，6，7]。研究顯示，與非胸腺瘤的MG患者相比，伴胸腺瘤的MG由眼肌型向全身型轉化較快，中位病程僅為6.8個月，肌無力危象發生率可達45.16%，較胸腺增生MG患者明顯增高(10.0%)[6，8]。雖然認為伴發MG的胸腺瘤病理惡性程度相對較低，侵襲度弱，腫瘤復發低，但是胸腺瘤切除可降低腫瘤浸潤和擴散的風險，降低乙酰膽堿受體抗體水平，肌無力癥狀改善明顯，肌無力危象的發生率明顯降低[9，10]。因此，對于伴胸腺瘤的重癥肌無力患者，切除胸腺瘤作為治療的首選手段業已得到廣大學者的認可[4，11]。但是，伴胸腺瘤的重癥肌無力患者術后肌無力癥狀復發、腫瘤轉移或復發等相關情況很少受到人們的重視，相關報道較少。

本組資料中，伴胸腺瘤的MG患者男性明顯高于女性(1.5∶1)，40~49歲所占比例最高27.4%(26/95)，而≤18歲和≥70歲者較少見。既往的研究顯示，伴胸腺瘤的MG患者大多為全身型，眼肌型較少見[12，13]。我們的研究中，95.8%(91/95)的伴胸腺瘤的MG患者為全身型，雖然以眼肌麻痹(75/95)為首發癥狀者最常見，但是94.7%的眼肌型患者(71/75)最終進展為全身型。本文數據顯示，胸腺瘤合并MG Osserman分型以IIB型最常見，占38.9%(37/95)，其次為IIA型、IV型；組織學分型以B2型胸腺瘤最多(34/95)，其次為B1型(26/95)和B3(22/95)型，AB型(5/95)最少。以上數據與既往的研究結果一致[6，14]。既往研究認為，不同組織學分型的胸腺瘤與MG的發生有所差異，AB、B1、B2型胸腺瘤具有類似胸腺結構或以胸腺皮質上皮細胞來源為主，所以更易合并MG，以髓質成分為主的A型胸腺瘤、C型胸腺瘤及其他非胸腺上皮細胞來源的胸腺腫瘤則很少伴發MG[14]。

研究證實胸腺瘤切除可明顯減輕肌無力癥狀，使患者獲得較好的遠期效果，有報道其有效率可達到80%[15，16]，因此MG患者伴發胸腺瘤是胸腺切除的絕對指征。但是，胸腺切除術僅單純去除了乙酰膽堿受體抗體的發源地，而外周的T淋巴細胞短期內仍可產生乙酰膽堿受體抗體，所以患者術后6個月內病情波動較大，2~4年逐漸穩定。我們發現，約73.7%(70/95)的患者在胸腺瘤切除后2周肌無力癥狀好轉或完全消失，其中的70.0%(49/70)在術后20 d~11年肌無力癥狀加重或復發。以下原因可能導致胸腺瘤術后肌無力癥狀加重或復發：首先，可能與腫瘤復發、胸腺殘留或異位胸腺、二級淋巴器官中有產生乙酰膽堿受體抗體的B細胞及其相應的輔助性T細胞有關[17]；其次，因為胸腺瘤切除后目前沒有統一的免疫抑制治療標準，所以一些患者術后免疫抑制治療不及時而導致癥狀加重或復發；此外，胸腺瘤復發后誘導、刺激乙酰膽堿受體抗體滴度增加導致肌無力癥狀加重。在本研究中，32.6%(16/49)肌無力癥狀加重或復發患者經胸部CT證實腫瘤復發或轉移，而部分患者再次手術切除腫瘤，MG癥狀可又重新獲得緩解，說明胸腺瘤的復發可能伴隨MG癥狀的復發或加重。我們還發現部分胸腺瘤AB型和B1型患者胸腺瘤復發或轉移，因此，胸腺瘤切除后需定期行胸腺CT檢查，而不僅僅是對惡性胸腺瘤進行胸部CT復查，其對于發現早期胸腺瘤復發具有重要意義[18]。

本組資料中，46.3%(44/95)的患者在病程中曾發生過肌無力危象。相對于A、AB及B1型胸腺瘤，B3、B2型胸腺瘤更易出現肌無力危象。研究發現，胸腺切除是合并胸腺瘤的MG患者發生肌無力危象的主要誘因之一，但是通過充分的圍手術期準備，可使術后肌無力危象的發生率明顯降低[6]。本研究中，胸腺瘤術后肌無力危象發生率僅為7.4%(7/95)，陳玉萍等[6]的研究結果發現胸腺瘤術后肌無力危象發生率為6.8%，兩者結果發生率相似。雖然以往認為術后及時的胸腺放療對于MG有積極的作用[19]，既有助于緩解術后肌無力癥狀, 又可殺滅可能殘余的瘤細胞或殘余的胸腺組織，還可降低腫瘤的局部復發危險，尤其對于B2、B3、C型胸腺瘤[20，21]。但是我們的資料顯示，42.9%(12/28)的術后放療患者在放療過程中肌無力癥狀加重，32.1%(9/28)的患者在放療后3~11年發現胸腺瘤轉移或復發，這與徐凌等[22]的研究結論相似。這提示對于伴有MG的胸腺瘤患者，是否進行放療及如何選擇放療的時機尚需進一步研究。雖然我們的資料中伴有胸腺瘤的重癥肌無力患者胸腺瘤復發率高，但是所有患者無1例死于胸腺瘤，相反，3例患者均死于肌無力危象(3.2%)。以上結果提示，伴有胸腺瘤的重癥肌無力患者不僅要重視胸腺瘤的治療，而且術后要積極免疫抑制治療，控制肌無力癥狀，尤其要重視防止肌無力危象的發生。

綜上所述，伴有胸腺瘤的重癥肌無力患者病情危重、復雜，癥狀易反復，肌無力危象發生率高[23，24]。但是隨著目前醫療水平的提高，尤其是機械通氣技術的普及，伴有胸腺瘤的重癥肌無力患者總體生存率高，預后良好。手術雖能緩解部分重癥肌無力癥狀，但術后免疫抑制治療、放療無統一標準，導致術后肌無力癥狀復發及胸腺瘤復發或轉移幾率高。如何阻止病程進展，延長癥狀復發時限，減少腫瘤復發幾率，規范術后的免疫抑制治療，提高藥物治療療效值得我們進一步研究。

參考文獻

1賈建平.神經病學[M].北京:北京大學醫學出版社,2013:365-370.

2林劍波,林敏,涂遠榮,等.電視胸腔鏡胸腺擴大切除治療重癥肌無力131例分析[J].中國醫藥,2013,8(10):1428-1429.

3王衛，魏東寧.胸腺瘤相關重癥肌無力發病的免疫學機制研究進展[J].解放軍醫學雜志,2013,38(7):606-610.

4中國免疫學會神經免疫分會，中華醫學會神經病學分會神經免疫學組.中國重癥肌無力診斷和治療專家共識[J].中國神經免疫學和神經病學雜志,2012,19(6):401-408.

5Okumura M,Ohta M,Tateyama H, at al.The World Health Organization histologic classification system reflects the oncologic behavior of thymoma:a clinical study of 273 patients[J].Cancer,2002，94:624-632.

6陳玉萍,王衛,王中魁,等.重癥肌無力伴發胸腺瘤患者的臨床特點分析[J].中華內科雜志,2012,51(8):623-625.

7邱琳,朱憲明.胸腺瘤與胸腺瘤合并重癥肌無力臨床分析[J].中國醫藥,2007,2(8):480-481.

8李燈凱,張鵬.51例重癥肌無力患者的臨床與胸腺病理和電鏡分析[J].臨床肺科雜志,2011,16(3):395-396.

9崔健,李劍鋒,周足力,等.胸腔鏡胸腺擴大切除術治療重癥肌無力的療效觀察及影響因素分析[J].中國微創外科雜志,2012,12(8):682-686.

10Prokakis C,Koletsis E,Salakou S,et al.Modified maximal thymectomy for myasthenia gravis:Effect of maximal resection on late neurologic outcome and predictors of disease remission[J].Ann Thorac Surg,2009,88(5):1638-1645.

11Skeie GO,Apostolski S,Evoli A,et al.Guidelines for treatment of autoimmune neuromuscular transmission disorders[J].European Journal of Neurology,2010,17(7):893-902.

12Palmisani MT, Evoli A ,Batocchi AP,et al.Myasthenia gravis associated with thymoma[J].Eur Neurol,1993,34:78.

13黃德仁,涂來慧,張仁琴,等.成人重癥肌無力與胸腺病變[J].中國神經精神疾病雜志,1994,20(4):193-195, 254.

14Cavalcante P,Panse RL,Berrih-Aknin S,et al.The thymus in myasthenia gravis:site of"innateautoimmunity"[J].Muscle Nerve,2011,44(4):467-484.

15黃玲,尹世敏,王磊.重癥肌無力的治療現狀[J].疑難病雜志,2014,13(11):1200-1203.

16Kondo K.Optimal therapy for thymoma[J].J Med Invest,2008,55(1/2):17-28.

17許賢豪.神經免疫學[M].武漢:湖北科學技術出版社,1993:100-155.

18李海峰.重癥肌無力患者反復行胸腺影像學檢查的意義[J].中國神經免疫學和神經病學雜志,2011,18(3):169-169.

19Girard N,Mornex F.The role of radiotherapy in the management of thymic tumors[J].Thorac Surg Clin,2011,21(1):99-105.

20潘文標,曹子昂,顧旭東,等.135例胸腺瘤的診斷和外科治療[J].現代醫學,2010,38(3):260-262.

21Haniuda M,Morimoto M,Nishimura H,et al.Adjuvant radiotherapy after complete resection of thymoma[J].Annals of Thoracic Surgery,1992,54(2):311-315.

22徐凌,沈盛萍,艾星浩,等.胸腺瘤完整切除術后輔助放療不提高總體生存率[J].腫瘤,2014,34(1):67-71.

23高春華,許廣生.重癥肌無力合并胸腺瘤的外科治療[J].中國醫藥導報,2007,4(24):44-44.

24鄧飛,易建陽,陳偉，等.重癥肌無力合并縱隔甲狀旁腺囊腫1例[J].疑難病雜志,2010,9(7):551-552.

《疑難病雜志》網上投稿說明

目前我刊只接受電子投稿，包括電子郵箱投稿和網站投稿，請作者優先使用網站投稿，可以在系統中進行歷史投稿查詢、稿件狀態查詢、與編輯部溝通、稿件退修等操作。網站投稿方法如下：(1)瀏覽器中輸入http://tougao.ynbzz.com；(2)網站注冊(請牢記用戶名和密碼)；(3)申請成功后即成為雜志作者，登錄后進入投稿界面；(4)點擊“我要投稿”，按照投稿要求填寫內容，點擊“瀏覽”選擇要上傳的文稿；(5)點擊“提交”，稿件即投給本刊編輯部。

臨床研究