急性缺血性卒中的藥物治療進展

急性缺血性卒中的藥物治療進展

秦峰綜述蔡輝審校

作者單位： 210002南京軍區(qū)南京總醫(yī)院中西醫(yī)結合科

通信作者： 蔡輝，E-mail:njzy_caihui@163.com

【關鍵詞】缺血性卒中，急性；藥物治療

DOI【】10.3969 / j.issn.1671-6450.2015.08.030

收稿日期：(2015-03-03)

卒中是目前威脅人類健康的主要疾病之一，缺血性卒中在卒中類型中所占比例為87%[1]，其發(fā)病率、病死率較高，存活者多遺留有不同程度的殘障，給社會和家庭帶來沉重的負擔。目前急性缺血性卒中的治療指南推薦重組組織纖溶酶原激活物(recombimnt tissue plasminogen activator，rt-PA)靜脈溶栓治療，成功的溶栓治療可顯著改善患者預后，減輕患者神經功能缺損程度。但臨床上接受溶栓治療的患者比例較小，因為溶栓治療存在不少限制因素，如溶栓時間窗、溶栓人群年齡限制、患者伴隨疾病等。目前，一些新的藥物正在研究或已運用于臨床，使卒中患者預后得到很大改善，本文將就急性缺血性卒中藥物治療的一些進展做一概括介紹。

1溶栓治療

靜脈溶栓治療是急性缺血性卒中最重要的恢復血流措施，目前使用的溶栓藥物推薦rt-PA，rt-PA靜脈使用時間窗目前為卒中癥狀發(fā)生4.5 h之內[2]，而且使用rt-PA時間越早，患者獲益越明顯，尤其是患者在發(fā)病1 h內接受溶栓治療[3]。2012年一項薈萃分析表明，卒中發(fā)病后6 h內給予rt-PA 患者仍然可以獲益，其中發(fā)病后3 h內接受rt-PA 的患者獲益最大。而且病死率的增加并不顯著。表明急性缺血性卒中患者在6 h內應用rt-PA 溶栓治療仍然可以改善患者功能[4]。靜脈溶栓需要注意的是，部分患者會出現(xiàn)血壓偏高，如果患者血壓高于185/110 mmHg，則不能給予rt-PA靜脈治療，此時可以選用拉貝洛爾或者尼卡地平降壓使患者血壓水平低于180/105 mmHg，再使用rt-PA，以減少患者顱內出血風險[3]。如果考慮患者顱內大血管閉塞，而且患者發(fā)病時間超過4.5 h，部分患者可以考慮動脈溶栓，動脈溶栓治療的時間窗可以延長至癥狀發(fā)生之后6 h之內，而且動脈治療可以提高病變局部的藥物濃度，提高溶栓治療療效，提高血管再通率[5]。在此基礎上，卒中干預研究(interventional management of stroke，IMS)，比較單獨rt-PA靜脈溶栓與靜脈溶栓后聯(lián)合血管內治療的療效，但結果未顯示聯(lián)合治療比單獨rt-PA 靜脈溶栓有優(yōu)勢[6]。替奈普酶是一種新型溶栓藥物，2012年進行了一項隨機試驗，75例急性腦卒中患者隨機分為3組在6 h之內分別給予阿替普酶(0.9 mg/kg)或者替奈普酶(0.1 mg/kg或0.25 mg/kg)，結果發(fā)現(xiàn)，高劑量替奈普酶組(0.25 mg/kg)患者腦血流再灌注率明顯高于其余2組，且3組患者90 d致殘率無明顯差異[7]。

2抗血小板治療

抗血小板治療在卒中預防中非常重要，及時有效的抗血小板治療可以降低患者腦血管再次梗死發(fā)生率。目前抗血小板藥物以阿司匹林、氯吡格雷、雙嘧達莫為主，CAST研究提示阿司匹林160 mg/d可以降低卒中患者28 d卒中再發(fā)及病死率；IST-1研究表明阿司匹林300 mg/d可以降低患者2周內卒中再發(fā)而且不增加患者病死率。2013年CHANCE研究表明對于小卒中急性期及TIA患者，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療可以降低患者發(fā)病90 d內32%的卒中復發(fā)相對危險度。阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷組與單用阿司匹林組，在中度或重度出血事件(每組均為0.3%，P=0.73)或出血性卒中(每組均為0.3%，P=0.98)方面差異沒有統(tǒng)計學意義[8]。新型抗血小板藥物如依替巴肽、普拉格雷、坎格雷洛等目前處于實驗階段，而替羅非班已用于臨床實踐，替羅非班屬于血小板糖蛋白GPIIb/IIIa受體拮抗劑，2010年一項研究納入150例發(fā)病6 h內的急性缺血性腦卒中患者，分別給予靜脈替羅非班或者阿司匹林治療，72 h后2組患者神經功能改善無明顯差異；隨訪3個月替羅非班組患者較阿司匹林組患者肢體功能缺損有輕微降低(替羅非班組45%，阿司匹林組53%)；2組病死率均為10.6%，而癥狀性顱內出血發(fā)生率替羅非班組較低(替羅非班組1%，阿司匹林組4%)[9]。2011年Siebler等[10]給予缺血性卒中發(fā)生22 h內患者使用替羅非班，觀察患者7 d內顱內出血發(fā)生率，7 d以及5個月后患者神經功能缺損狀況。結果表明，與安慰劑相比顱內出血無明顯差異，替羅非班組120例患者有36例患者發(fā)生顱內出血，安慰劑組124例患者中33例發(fā)生顱內出血；5個月后替羅非班組患者病死率較安慰劑組明顯降低(替羅非班組2.3%，安慰劑組8.7%)；7 d以及5個月后患者神經功能缺損狀況差異無統(tǒng)計學意義，說明替羅非班可以安全運用于臨床治療。2013年Momi等[11]認為ALX-0081通過拮抗VWF(Von Willebrand Factor)的A1區(qū)結構，可以阻止VWF與血小板GPIb受體結合，從而抑制GPIIb/IIIa受體結合，影響下游血小板的聚集和活化，從而治療急性缺血性卒中。動物實驗發(fā)現(xiàn)：ALX-0081可以迅速使閉塞的血管再通而無腦出血發(fā)生，而替羅非班和rt-PA雖然可以使血栓溶解但卻都引起腦出血的發(fā)生，從而認為ALX-0081可能會成為新一代的抗血小板藥物。對于抗血小板藥物的聯(lián)合治療，國外學者也在進行大膽的嘗試。2013年Pancioli等[12]運用新型抗血小板藥物依替巴肽(eptifibatide)聯(lián)合rt-PA治療急性缺血性卒中101例，依替巴肽組藥物為rt-PA(0.6 mg/kg)加用依替巴肽靜脈滴注，依替巴肽首先以135 μg/kg劑量團注后，再以0.75 μg·kg-1·min-1靜脈滴注維持2h。標準治療組以rt-PA(0.9 mg/kg)治療25例患者。隨后分析患者36 h內癥狀性顱內出血發(fā)生率，90 d再以改良Rankin量表(modified rankin scale,mRS)評價患者神經功能缺損狀況。結果發(fā)現(xiàn)，依替巴肽組患者癥狀性顱內出血發(fā)生率為2%，標準治療組顱內出血發(fā)生率為12%；90 d后mRS評分依替巴肽組49.5%患者mRS ≤1或者mRS評分回到基線水平，而標準治療組只有36.0%患者mRS≤1。

3抗凝治療

目前認為抗凝治療在某些非選擇性患者中會導致癥狀性顱內出血，從而使患者獲益減少，而且使用抗凝藥物以減少卒中再發(fā)的時機目前仍有爭議。抗凝治療藥物主要有普通肝素、低分子肝素、華法林等。普通肝素和低分子肝素的使用可能使患者癥狀性顱內出血的風險增加，華法林常用于房顫患者的卒中預防。利伐沙班是一種高選擇性、直接抑制因子Xa的口服抗凝藥物。通過抑制因子Xa可以中斷凝血瀑布的內源性和外源性途徑，抑制凝血酶的產生和血栓形成。Halperin等[13]的研究比較了利伐沙班與華法林在高齡患者中使用的安全性及有效性，該研究納入了6 229例年齡≥75歲，具有2項卒中風險因素的房顫患者，比較每日口服20 mg利伐沙班(如果患者肌酐清除率<50 ml/min，則改為15 mg)與口服華法林(INR調整至2.0~3.0)對于卒中預防的療效，研究結果表明利伐沙班與華法林療效相當，推薦利伐沙班可以作為華法林的替代治療。此外，日本學者研究發(fā)現(xiàn)，對于東亞人群，每天口服利伐沙班20 mg與華法林相比可以有效減少房顫患者卒中的發(fā)生[14]。達比加群酯是一種新型口服直接凝血酶抑制劑，達比加群酯作為小分子前體藥物，口服給藥后可被迅速吸收，在血漿和肝臟由酯酶催化水解轉化為達比加群。達比加群可以強效、直接抑制凝血酶，從而抑制凝血酶誘導的血小板聚集，預防血栓形成。目前達比加群酯已使用于臨床，RELY研究表明，與華法林相比，110 mg或者150 mg的達比加群酯口服每天2次均可以有效減少卒中患者復發(fā)，而且無需常規(guī)監(jiān)測INR。但研究結果同時指出，如果患者出血風險較高而栓塞風險較低，可以選用110 mg劑型；如果出血風險低而栓塞風險較高，則應選用150 mg劑型口服[15]。至于達比加群酯臨床運用的安全性，Alonso等[16]比較了2 391例由于使用達比加群酯與華法林導致出血性卒中的住院患者，其中2 290例患者使用華法林，101例患者使用達比加群酯。531例患者死亡，華法林組病死率為22%，達比加群組為20%，表明使用達比加群酯的患者住院病死率低于華法林。此外，Zheng等[17]比較了新型口服抗凝藥物達比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班臨床使用的成本—效益，結果發(fā)現(xiàn)口服達比加群酯患者的質量調整生存年數(shù)(quality-adjusted life-years,QALYs)最高，為7.68QALYs，阿哌沙班為7.63QALYs、利伐沙班為7.47QALYs。患者的花費成本達比加群最低(23 342英鎊)，其次為阿哌沙班(24 014英鎊)，利伐沙班最高(25 220英鎊)。

4他汀類藥物治療

大量研究證據的支持，使他汀類藥物用于缺血性卒中的預防和治療成為共識[25~27]。然而他汀類藥物在腦梗死急性期使用的時機卻有不同觀點，Becker等[28]認為缺血性腦損傷會導致系統(tǒng)性免疫抑制，這種免疫抑制和卒中的嚴重程度相關。臨床觀察114例急性缺血性卒中患者，在卒中發(fā)作后15 d，有28例患者出現(xiàn)肺炎或者泌尿道感染，其中大多數(shù)感染患者在卒中發(fā)生前或卒中發(fā)生后3 d內曾服用他汀類藥物。作者認為在缺血性卒中發(fā)生早期，服用他汀類藥物治療的患者發(fā)生感染的幾率明顯高于未服用或較晚服用他汀類藥物的患者。但是作者也指出，雖然他汀類藥物可以影響輔助性T細胞分泌細胞因子，但是他汀誘導的白細胞介素-1(interleukin-1,IL-1)受體拮抗劑的表達增多，IL-1受體拮抗劑可以抑制免疫，從而使患者出現(xiàn)感染的風險增加。而Chen等[29]比較了卒中發(fā)生后不同時間服用他汀藥物對患者預后的影響，認為卒中發(fā)生后他汀類藥物的服用應該盡早進行。

5神經保護治療

神經保護一般特指“神經元的保護”，是指在缺血性卒中、腦外傷、帕金森病等多種疾病狀態(tài)下所采用的一系列保護腦組織的治療策略。這種策略不包括溶栓、抗血小板、抗凝等治療藥物，因為這些治療主要作用于腦血管，對神經元發(fā)揮內在或者間接的保護作用[30~32]。依達拉奉(edaravone)是一種自由基清除劑，Nakase等[33]收集了急性缺血性卒中住院患者176例，83例未給予依達拉奉治療，93例給予依達拉奉靜脈滴注，后通過磁共振T2/DWI計算不同時間相腦梗死灶范圍大小，并且在發(fā)病1年后進行神經功能缺損評分。研究發(fā)現(xiàn)依達拉奉治療組患者1年后腦梗死范圍明顯小于未使用依達拉奉治療的患者組；而且使用依達拉奉的患者神經功能恢復優(yōu)于未使用依達拉奉治療的患者組。Wada等[34]分析了6 336例急性缺血性卒中住院患者，其中有5 979例患者住院期間接受rt-PA治療的當日同時給以依達拉奉治療，而357例對照組患者接受rt-PA治療后未以依達拉奉治療，隨訪發(fā)現(xiàn)加用依達拉奉治療的患者mRS評分明顯低于對照組，說明rt-PA聯(lián)合依達拉奉治療可以顯著改善缺血性卒中患者神經功能。Isahaya等[35]的基礎研究發(fā)現(xiàn)，對于急性腦梗死大鼠，依達拉奉可以降低血漿基質金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9,MMP-9)的水平，從而減輕炎性反應，有利于維持血腦屏障的完整性。Ikeda等[36]通過制作大鼠偏癱模型，腹腔給予依達拉奉治療后發(fā)現(xiàn)依達拉奉可以明顯改善偏癱大鼠神經功能缺損。二苯硒(diphenyl diselenide)是一種潛在具有抗氧化作用的復合物。它存在于腦組織不同的區(qū)域，表現(xiàn)為谷胱甘肽過氧化物酶樣活性，組織中存在的二苯硒具有抗氧化和神經保護作用。Dobrachinski等[37]比較二苯硒對腦缺血再灌注大鼠的腦保護作用，在大鼠腦缺血前1 h和腦缺血后1 h分別給予二苯硒腹腔注射。結果表明，二苯硒通過抑制錳超氧化物歧化酶的表達、抑制氧化應激等作用，從而減少細胞凋亡，保護細胞線粒體，達到神經保護作用。既往研究表明IL-1受體拮抗劑可以減輕健康大鼠腦缺血后的繼發(fā)腦損傷。Pradillo等[38]首先建立年老、肥胖大鼠的大腦中動脈閉塞疾病模型，90 min后恢復大鼠腦血流，隨即給予IL-1受體拮抗劑皮下注射，24 h后進行腦損傷及神經組織炎性反應的評價。結果表明，IL-1受體拮抗劑的使用可以通過抑制小膠質細胞激活、減少中性粒細胞浸潤、降低局部細胞因子水平等途徑，從而顯著減少腦梗死體積、維持血腦屏障完整性、促進損傷后腦組織的修復。丁苯酞(Dl-3-n-butylphthalide,NBP)由于可以顯著改善急性缺血性腦卒中患者的中樞神經功能而目前廣泛運用于臨床。皮質神經元體外實驗表明，丁苯酞可以減少血清誘導的神經元凋亡以及活性氧(reactive oxygen species,ROS)的產生；對于急性大腦中動脈閉塞的小鼠，丁苯酞可以通過下調P38蛋白激酶及c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)的表達、抑制半胱天冬酶(cysteine aspartate protease,Caspase)3和9的激活等途徑使腦梗死體積減小，發(fā)揮神經保護作用[39]。2013年一項隨機雙盲研究納入了573例腦梗死急性期患者，丁苯酞治療組方案為靜脈滴注丁苯酞14 d后繼續(xù)口服丁苯酞膠囊；丁苯酞合并阿司匹林組治療方案為靜脈滴注丁苯酞14 d后口服阿司匹林；奧扎格雷組治療方案為靜脈滴注14 d奧扎格雷后口服阿司匹林治療。同時分別在治療第8、15、30天行NIHSS(national institute of health stroke scale,NIHSS)評分，第8、15、30、90天行mRS、Barthel指數(shù)評分。結果發(fā)現(xiàn)丁苯酞治療組患者90 d后的臨床結局明顯優(yōu)于其余2組，而其余2組mRS、Barthel指數(shù)之間的比較臨床結果差異無統(tǒng)計學意義。說明丁苯酞注射液以及膠囊治療非心源性栓塞所致的急性腦卒中安全有效，值得臨床推廣[40]。

6中醫(yī)藥治療

中醫(yī)藥治療卒中已有數(shù)千年的歷史，從秦漢直至當代，歷代醫(yī)家在辨證施治的基礎上，采用中醫(yī)藥治療急性缺血性卒中積累了豐富的經驗。隨著現(xiàn)代藥理學以及分子生物學的發(fā)展，中醫(yī)藥治療急性缺血性卒中的機制得到進一步的認識，中醫(yī)藥目前是急性缺血性卒中的治療選擇之一[41]。

對于中草藥治療急性缺血性卒中的有效性，目前得到許多研究結果的支持。芍藥甙是從中藥芍藥根提取、分離純化而得的一種活性化合物，Guo等[42]建立腦缺血再灌注模型大鼠后，連續(xù)以芍藥甙腹腔注射14 d，觀察芍藥甙的治療作用，結果發(fā)現(xiàn)芍藥甙治療明顯減少模型大鼠腦梗死體積；可以通過抑制腦星形膠質細胞、小膠質細胞的激活，下調腦內誘導性一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)、環(huán)氧合酶-2(cyclooxygenase-2,Cox-2)、5-脂氧合酶(5-lipoxygenase)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor,TNF-α)、IL-1β的表達使炎性反應減輕；可以通過上調腦B細胞淋巴瘤/白血病-2(B cell lymphoma/leukemia-2,BCL-2)蛋白，下調細胞色素-C(Cytochrome-C)蛋白的表達使凋亡細胞減少；同時還可以通過對促分裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinases,MAPKs)以及核轉錄因子-κB(nuclear transcrition factor,NF-κB)信號轉導通路的調節(jié)，發(fā)揮延遲的神經保護作用。姜黃素來自于姜黃、郁金、莪術等植物根部的乙醇提取物，研究表明，姜黃素具有抗菌活性，在分子及細胞水平發(fā)揮抗炎、抗氧化、清除自由基的作用，可以減輕缺血誘導的腦組織損傷，促進受損的神經元存活[43，44]。對于氧糖剝奪的腦微血管內皮細胞體外研究表明，姜黃素可以通過抑制P38蛋白激酶及JNK的磷酸化，調節(jié)MAPK信號轉導系統(tǒng)，下調IL-1β的表達，減輕氧糖剝奪所致的細胞損傷，發(fā)揮抗炎作用[45]。而且，姜黃素可以減輕由于氧糖剝奪所致細胞間緊密連接的破壞，有助于維持血腦屏障的完整性[46]。補陽還五湯是益氣活血法的代表方，臨床常用于缺血性卒中的治療[47]。Shen等[48]的研究表明，補陽還五湯可以上調腦缺血再灌注大鼠腦內血管生成素-1蛋白的表達，增加腦微血管的密度，減少腦梗死的體積。Kong等[49]以補陽還五湯治療腦缺血再灌注模型大鼠21 d后發(fā)現(xiàn)，補陽還五湯治療可以上調模型大鼠腦內干細胞衍生因子-1、血管內皮生長因子、腦源性生長因子等遷移激活物的表達；可以促進腦缺血再灌注大鼠腦內神經前體細胞的增殖、遷移、分化；從而降低模型大鼠死亡率，促進神經功能恢復。Gui等[50]以血栓通凍干粉注射液治療急性腔隙性腦梗死患者，結果發(fā)現(xiàn)，經過4周治療后，與未接受血栓通治療的患者相比，血栓通治療組患者的腦血流灌注量明顯增加；患者的神經系統(tǒng)功能缺損評分(NIHSS)、日常生活能力指數(shù)評分(ADL)均有明顯的改善。醒腦靜注射液常用于卒中患者的急救治療，2014年一項薈萃分析表明[51]，靜脈注射醒腦靜可以增加急性缺血性卒中患者腦血流量；降低卒中患者的血清TNF-α水平；減輕卒中后炎性反應和腦水腫；促進血管新生。而清開靈注射液的研究證實其可以降低卒中患者全血黏度、減輕卒中后發(fā)生的炎性反應、改善卒中患者意識狀態(tài)、促進卒中患者神經功能恢復、降低卒中患者病死率[52，53]。

本文僅對近年來急性缺血性卒中藥物治療的進展進行了介紹，目前還有一些藥物正在實驗階段，隨著大型實驗結果的揭曉，相信在不久的將來會出現(xiàn)更多有價值的急性缺血性卒中治療藥物，而更多患者會因此獲益。

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綜 述