坎格列凈治療2型糖尿病有效性及安全性的Meta分析

坎格列凈治療2型糖尿病有效性及安全性的Meta分析

李世鑫，李競，陳蕾蕾

作者單位： 430060武漢大學人民醫院內分泌科

通信作者： 李競，E-mail:lijing7823@hotmail.com

【摘要】目的系統性評價坎格列凈治療2型糖尿病患者的有效性及安全性。方法計算機檢索PubMed、The Cochrane Library、 EMbase、CNKI、 CBM 及萬方數據庫查找所有比較坎格列凈與安慰劑治療2型糖尿病有效性及安全性的隨機對照試驗(RCTs)，檢索時限均為從建庫至2015年4月8日。同時手檢納入文獻的參考文獻。由2位評價者按照納入與排除標準獨立篩選文獻、提取資料和評價納入研究的方法學質量后，采用RevMan 5.2軟件進行Meta分析。結果最終納入分析的RCTs研究為8項，Meta分析結果：(1)有效性方面：2組空腹血糖水平(MD=-1.42，95%CI -1.87～-0.97，P<0.01)、HbA1c水平 (MD=-0.62，95%CI -1.07～-0.17，P<0.01)、體質量指數 (MD=-3.01，95%CI -4.07～-1.95，P<0.01)差異有統計學意義，坎格列凈組降低空腹血糖水平、HbA1c水平、體質量指數的效果優于安慰劑組；(2)安全性方面：坎格列凈組泌尿系感染發生率與安慰劑組相似，差異無統計學意義(OR=1.19，95%CI 0.74～1.92，P>0.05)，坎格列凈組生殖系統感染發生率明顯高于安慰劑組(OR=4.07，95%CI 2.74～6.02，P<0.01)。結論坎格列凈能有效降低2型糖尿病患者的空腹血糖、HbA1c及體質量指數，但增加了生殖系統感染的發生率。

【關鍵詞】坎格列凈；2型糖尿病；鈉—葡萄糖協同轉運蛋白 2 抑制劑；Meta分析

DOI【】10.3969 / j.issn.1671-6450.2015.08.023

收稿日期：(2015-04-29)

Meta-analysis of the efficacy and safety of canagliflozin in the treatment of type 2 diabetesLIShixin,LIJing,CHENLeilei.DepartmentofEndocrinology,RenminHospitalofWuhanUniversity,Wuhan430060,China

Correspondingauthor:LIJing,E-mail:lijing7823@hotmail.com

Abstract【】ObjectiveTo systemic evaluate the effectiveness and safety of canagliflozin in the treatment of patients with type 2 diabetes mellitus. MethodsComputer retrieval PubMed, Cochrane Library, EMbase, CNKI, CBM and Wanfang database to find all of the randomized controlled trials (RCTs) about the effectiveness and safety of canagliflozin and placebo in the treatment of type 2 diabetes, the retrieval time was from the establishment of database to April 8, 2015. References screen were performed manually. Meta-analysis was carried out using RevMan 5.2 software, based on inclusion and exclusion criteria, the quality of the studies were analyzed by 2 reviewers. ResultsFinally 8 RCTs were included, Meta-analysis results showed that: (1) Effectiveness: fasting blood glucose levels (MD=-1.42, 95%CI-1.87 ~ -0.97,P<0.01) , HbA1c level (MD=-0.62, 95%CI -1.07 ~ -0.17,P<0.01), body mass index (MD=-3.01, 95%CI-4.07 ~ -1.95,P<0.01) in the 2 groups showed statistically significant differences, canagliflozin group was better than the placebo group in reducing fasting blood glucose level, HbA1c level and body mass index. (2) Safety: canagliflozin group’s urinary tract infection incidence was similar to the placebo group, the difference was not statistically significant (OR=1.19, 95%CI 0.74~1.92,P>0.05), canagliflozin group genital infection rate was significantly higher than that of the placebo group (OR=4.07, 95%CI 2.74 ~ 6.02,P<0.01). ConclusionCanagliflozin can effectively reduce fasting blood glucose, HbA 1c and body mass index in patients with type 2 diabetes, but increase the incidence of genital infection.

Keywords【】Canagliflozin; Type 2 diabetes; Sodium glucose co-transporter 2 inhibitor; Meta-analysis

2型糖尿病是以胰島素分泌缺陷為主要特點，伴胰島素抵抗和一定程度的胰島素缺乏導致的漸進性疾病[1]。生活方式的改變以及人口老齡化使我國糖尿病患病率呈明顯上升趨勢，原衛生部調查結果顯示，我國每天約新增糖尿病患者3 000例，每年約新增120萬例，其中約95%為2型糖尿病患者[2]，國際糖尿病聯盟公布第6版IDF糖尿病地圖顯示，我國2013年糖尿病患病人數居全球首位，達到9 840萬人次。坎格列凈( canagliflozin )是由強生制藥公司開發的一種新型口服給藥的選擇性鈉—葡萄糖共轉運蛋白2(sodium-glucose co-transporter 2，SGLT2)抑制劑，因其作用靶點和機制有別于現有降糖藥物，因而開辟了降糖治療的新途徑，其作用機制是特異性地抑制SGLT-2的活性，促進葡萄糖的排泄，降低腎葡萄糖的臨界值，減少葡萄糖的重吸收，且不依賴于β細胞的功能異常或胰島素抵抗的程度，其效果也不會隨著β 細胞功能的衰竭或嚴重胰島素抵抗而下降[3]。2013年3月美國 FDA 批準坎格列凈上市，用于治療成人2型DM[4]，不推薦1型糖尿病和糖尿病酮癥酸中毒患者使用。本研究通過搜集國內外有關坎格列凈治療2型糖尿病的隨機對照試驗(RCTs)進行Meta分析，探討坎格列凈治療2型糖尿病的安全性和有效性，以期為臨床合理治療提供科學證據。

1資料與方法

1.1納入與排除標準研究類型：RCT，無論是否采用盲法或分配隱藏。研究對象：(1)2型糖尿病患者；(2)年齡>18歲，隨訪時間>12周；(3)以空腹血糖、糖化血紅蛋白(HbA1c)及體質指數為主要評價指標。干預措施：坎格列凈組服用坎格列凈300 mg；對照組為安慰劑或者其他口服降糖藥物。結局指標：(1)有效性指標為HbA1c、空腹血糖、體質指數；(2)安全性指標：泌尿系感染和生殖器感染發生率。排除1型糖尿病、糖尿病酮癥酸中毒、心肺功能不全等危重疾病，隨訪時間<12周。

1.2檢索策略計算機檢索 Pub Med、The Cochrane Library、 EM base、CNKI、 CBM 及萬方數據庫查找所有比較坎格列凈與安慰劑治療2型糖尿病有效性及安全性的 RCT，檢索時限均為從建庫至2015年4月8日。同時手檢納入文獻的參考文獻。如數據資料不全，通過電子郵件與作者聯系獲取。采用主題詞、關鍵詞進行檢索。中文檢索詞包括坎格列凈；英文檢索詞包括:“sodium-glucose co-transporter 2 inhibitor”“SGLT2 inhibitor ”“Canagliflozin”。

1.3文獻篩選、資料提取與質量評價由2 位評價者按照納入與排除標準獨立篩選文獻、提取資料和評價納入研究的方法學質量，如遇分歧則進行討論解決。提取資料主要包括：作者、發表年份、研究設計、患者基線情況、干預措施、背景治療等。用Cochrane 偏倚風險評價工具評價納入研究的方法學質量，包括:(1)隨機分配方法；(2)分配方案隱藏；(3)盲法；(4)失訪/退出；(5)選擇性報道；(6)企業贊助情況。評價結果按產生偏倚的可能性分為“低偏倚”“高偏倚”或“不清楚”。

1.4統計學方法采用Cochrane協作網提供的 RevMan 5.2 軟件進行Meta分析。計數資料以相對危險度(RR)及其95%CI為效應分析統計量，連續性資料測量方法相同則采用均數差(MD)及 其 95%CI 為效應分析統計量。采用χ2檢驗和I2檢驗進行異質性檢驗。若P≥0.1，I2<50%，提示各研究結果之間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析。若P<0.1，I2≥50%，說明各研究結果間異質性較大，對其異質性來源進行分析，必要時進行亞組分析、敏感性分析，原因不明者采用隨機效應模型進行 Meta 分析。用漏斗圖分析可能的發表偏倚。

2結果

2.1文獻檢索結果通過文獻檢索獲得可能相關文獻524篇，去重后獲得相關文獻321篇，閱讀題目和文獻后初刪303篇，初步篩選獲得18篇文獻，最終納入分析的RCTs研究為8項，納入研究的基本特征及評分情況見表1。

表1　納入8項研究的基本特征及質量評價情況

注：cana.坎格列凈; Met.二甲雙胍; pla.安慰劑;glim.格列美脲;sita.西格列汀;pio.比格列酮;SU.磺脲類; Diet±exercise.運動+飲食；Usual care.常規治療。質量評價項目依次為隨機分配方法、分配方案隱藏、盲法、失訪/退出、選擇性報道、企業贊助情況，評價結果按產生偏倚的可能性分為低偏倚、高偏倚、不清楚，分別用①②③表示

2.2Meta分析結果

2.2.1對空腹血糖作用的比較： 8項研究中有7項比較了坎格列凈與安慰劑治療后患者空腹血糖水平的改善情況。各研究間有統計學異質性(P<0.01，I2=92%)，采用隨機效應模型進行分析。結果顯示，坎格列凈組降低空腹血糖水平的效果優于對照組，差異具有統計學意義(MD=-1.42，95%CI=-1.87～-0.97，P<0.01)。見圖1。

2.2.2對HbA1c水平作用的比較： 8項研究均比較了坎格列凈與安慰劑治療后患者HbA1c水平的改善情況。各研究間有統計學異質性(P<0.01，I2=100%)，采用隨機效應模型進行分析。結果顯示，坎格列凈組降低HbA1c水平的效果優于對照組，其差異具有統計學意義(MD=-0.62，95%CI -1.07～-0.17，P<0.01)。見圖2。

2.2.3對體質量指數作用的比較: 8項研究中有7項比較了坎格列凈與安慰劑治療后患者體質量指數的改善情況。各研究間有統計學異質性(P<0.01，I2=100%)，采用隨機效應模型進行分析。結果顯示，坎格列凈組降低體質量指數的效果優于對照組，其差異具有統計學意義(MD=-3.01，95%CI -4.07～-1.95，P<0.01)。見圖3。

2.2.4泌尿系感染發生率的比較: 納入的8項研究中有6項比較了坎格列凈與安慰劑治療后患者泌尿系感染的發生率。各研究間有統計學異質性(P=0.92，I2=0%)，采用固定效應模型進行分析。結果顯示，坎格列凈組泌尿系感染發生率與對照組相似，其差異無統計學意義(OR=1.19，95%CI =0.74～1.92，P>0.05)。見圖4。

2.2.5生殖系統感染發生率的比較: 納入的8項研究中有7項比較了坎格列凈與安慰劑治療后女性患者生殖系統感染發生率，6項比較了坎格列凈與安慰劑治療后男性患者生殖系統感染發生率，各研究間有統計學異質性(P=0.96，I2=0%)，采用固定效應模型進行分析。結果顯示，坎格列凈組生殖系統感染發生率明顯高于對照組，其差異具有統計學意義(OR=4.07，95%CI 2.74～6.04，P<0.01)。見圖5。

2.3偏倚性分析根據Cochrane 協助網推薦的偏倚風險評估方法，納入的8個研究基線具有可比性，但有不同的偏倚。8個研究[5~12]中均提及“隨機”，其中2個研究[5，11]未進行詳細描述。在分配隱藏方面有4個研究[5,8,11,12]未進行詳細描述。所有研究均報道為雙盲，無1項研究出現失訪或退出。所有研究均完整報道了研究結果，均無選擇性報道結果。8項研究均為企業贊助，可能存在較高偏倚。

3討論

本研究結果顯示，有效性方面：坎格列凈能有效控制2型糖尿病患者的血糖，在降低HbA1c和體質量指數方面，坎格列凈優于安慰劑治療。安全性方面：坎格列凈組與安慰劑比較泌尿系感染發生率相似，但是坎格列凈明顯增加了生殖器感染的發生率。因此對于現有降糖藥物控制不理想或不適宜使用已有降糖藥物的患者，坎格列凈提供了新的治療選擇。

鈉—葡萄糖共轉運體是一種葡萄糖轉運蛋白，有2個亞型(SGLT1和SGLT2)，SGLT21是一種高親和力、低負載的葡萄糖載體，而SGLT2是一種低親和力、高容量的轉運載體，SGLT1和SGLT2有59%的氨基酸具有同源性，SGLT1主要在小腸上皮細胞中表達，從管腔中轉運葡萄糖和半乳糖，同時也在腎小管近端遠段(S2-S3)表達，重吸收腎曲小管近端未被SGLT2重吸收的葡萄糖，SGLT2在腎小管近曲小管細胞刷狀緣近S1段特異表達，介導了90%濾過葡萄糖的重吸收。抑制SGLT2活性可降低腎轉運Tm，減少腎葡萄糖重吸收，增加尿糖分泌和排除，降低血糖和體質量，作用不依賴胰島素，可延緩糖尿病的進程，低血糖風險小。坎格列凈的作用主要是其選擇性和強效地抑制SGLT2，阻斷近曲小管對葡萄糖的重吸收，增加葡萄糖在尿液中的排泄[13]。也有相關動物實驗表明坎格列凈增強了肝臟組織對胰島素的敏感性，肝臟葡萄糖利用增加而肝糖輸出減少[14]。有Meta分析納入12項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗評估了坎格列凈的安全性[15]，結果顯示，其發生率大于10%的不良發應包括高鉀血癥、女性生殖器真菌感染，上述不良反應可能與藥品的利尿作用有關，發生在用藥前3個月，發生率>2%的不良反應有尿路感染、排尿增多。男性生殖系統真菌感染、女性外陰陰道瘙癢、口渴、便秘、惡心、疲乏、超敏反應等。其他重要的不良反應有低血壓、腎功能不全、低血糖和低密度脂蛋白升高等[16]。本研究針對泌尿系感染及生殖系統感染這兩大常見不良反應進行分析，符合之前的研究結果。坎格列凈增加泌尿系及生殖器感染的機制尚不明確，可能與尿糖給細菌和微生物提供了生長的環境有關，本文納入的隨機對照研究中，泌尿系感染和生殖系統感染都是很輕微的，通過常規治療可控制。

同既往的系統評價比較，本文納入的研究其療程均≥26周，且分別對≥26周及≥56周各研究指標進行亞組分析，但本文存在局限性：(1)納入文獻多數RCT未報道具體的隨機方法，總體質量不高；(2)檢索文種僅限于英文，存在一定程度的語言偏倚；(3)部分結局指標存在偏倚，雖采用了廣泛的檢索策略，但諸如增刊、會議論文及部分灰色文獻無法獲取，且納入研究信息的限制，該研究只能就相關指標予以評價，因而不能排除潛在的發表偏倚。今后相關研究應擴大樣本量，實現大樣本、高質量研究的完美結合。

坎格列凈作為首個獲得 FDA批準上市的 SGLT2 抑制劑，在臨床試驗中顯示了良好的療效，除降低血糖、改善糖毒性外，尚有減輕體質量、降低血壓等優勢，且不良反應輕微，具有良好的應用前景，為2 型糖尿病的治療提供了很好的選擇，作為一個新作用靶點的藥物，其安全性、經濟性、臨床獲益有待更長期的臨床研究來證明。

參考文獻

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《疑難病雜志》可直接使用的英文縮略語

T(體溫) R(呼吸) HR(心率) BP(血壓)

SBP(收縮壓) DBP(舒張壓) ECG(心電圖) EEG(腦電圖)

Hb(血紅蛋白) RBC(紅細胞) WBC(白細胞) N(中性粒細胞)

L(淋巴細胞) M(單核細胞) E(嗜酸粒細胞) PLT(血小板)

ESR(紅細胞沉降率) HCT(紅細胞壓積) TG(三酰甘油) TC(總膽固醇)

CH(膽固醇) LDL-C(低密度脂蛋白膽固醇) HDL-C(高密度脂蛋白膽固醇) SCr(血肌酐)

UA尿酸 NO(一氧化氮) BUN(血尿素氮) T3(三碘甲狀腺原氨酸)

T4(甲狀腺素) ALT(丙氨酸氨基轉移酶) AST(天冬氨酸氨基轉移酶) APTT(活化部分凝血活酶時間)

PaO2(動脈血氧分壓) PaCO2(動脈血二氧化碳分壓) SaO2動脈血氧飽和度 IU或U(酶活力的國際單位)

臨床研究