重組人血小板生成素聯合中藥辨證治療老年難治性原發(fā)免疫性血小板減少癥臨床研究

重組人血小板生成素聯合中藥辨證治療老年難治性原發(fā)免疫性血小板減少癥臨床研究

吳玉霞1， 袁忠2, 馬西虎1, 黃志惠1, 費飛1

(新疆醫(yī)科大學附屬中醫(yī)醫(yī)院1血液科，2腎病科， 烏魯木齊830011)

摘要:目的探討重組人血小板生成素聯合中藥辨證治療老年難治性原發(fā)免疫性血小板減少癥的臨床療效。方法選擇老年難治性原發(fā)免疫性血小板減少癥患者43例,隨機分為治療組和對照組, 對照組患者給予標準劑量重組人血小板生成素(rhTPO, 300 IU/kg ，劑型15 000 IU/支)治療，治療組(20例)又分為3型，在標準劑量rhTPO應用基礎上，加中藥辯證治療，隨訪時間為2個月，比較兩組及治療組3型治療后血小板水平、療效、出血部位和維持緩解情況等相關指標的變化。結果(1)兩組患者治療14 d 后血小板(PLT)>20×109個/L者比例分別為85.00%(17/20)及73.91%(17/23),差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；(2)治療組總有效率為60.00%，對照組總有效率為30.43%，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；治療組中氣不攝血型有效率優(yōu)于其他證型，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；(3)治療組治療有效患者中12例后續(xù)維持PLT>20×109個/L，對照組治療有效患者中7例后續(xù)維持PLT>20×109個/L，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05), 治療組3型療效比較差異有統(tǒng)計學意義。(4)治療組與對照組出血情況(部位)比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；治療組不同證型出血情況(部位)比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。結論rhTPO聯合中藥辨證治療老年難治性原發(fā)免疫性血小板減少癥的療效優(yōu)于單純采用rhTPO治療。

關鍵詞:老年難治性原發(fā)免疫性血小板減少癥； 重組人血小板生成素； 中藥

中圖分類號：R24; R558文獻標識碼：A

doi:10.3969/j.issn.1009-5551.2015.07.021

[收稿日期：2015-01-22]

基金項目：新疆維吾爾自治區(qū)衛(wèi)生廳青年科技人才專項科研項目(2013Y12)

作者簡介：樓儉茹(1977-)，女，碩士，副主任醫(yī)師，研究方向：磁共振影像診斷。

Clinic research on old refractory idiopathic throm-bocytopenic purpura (rITP)

by means of recombinant human thrombopoietin (rhTPO) combined

with Chinese traditional medicine

WU Yuxia1, YUAN Zhong2, MA Xihu1， HUANG Zhihui1, FEI Fei1

(DepartmentofHematology,TheAffiliatedTraditionalChineseMedicalHospital，

XinjiangMedicalUniversity,Urumqi830011,China)

Abstract:ObjectiveTo observe the therapeutic effect on old refractory idiopathic throm-bocytopenic purpura by means of recombinant human thrombopoietin (rhTPO) combined with traditional Chinese medicine. Methods43 cases of old patients with rITP were randomly divided into two groups: 20 patients in treatment group, with orally rhTPO combined with Chinese traditional medicine; 23 patients in the control group, with rhTPO. The therapeutic course lasted for 2 months. The platelet count level, the bleeding site and the maintenance of remission were observed before and after treatment and clinical efficacy of the treatment was compared and evaluated. Results(1) The effect rate of PLT>20×109 for 14days treatment was 85% in the treatment group and 73.91% in the control group respectively, without significant diffidence in two groups (P>0.05)； (2) The total effective rate was 60% in the treatment group and 30.43% in the control group respectively, with significant diffidence in two groups (P<0.05)；The total effective rate showed significant diffidence in three different TCM types in the treatment group (P<0.05), with superior effect in the type of Qi failing to control blood to the others types；(3) The improvement of the hemorrhage and maintained remission in the treated group were superior to those in the control group (P<0.05), with significant diffidence in three different TCM types in the treatment group (P<0.05), with superior effect in type of Qi failing to control blood to the others； (4) It proved that the efficacy had a positive correlation with the number of megakaryocyte. ConclusionIt proved that the therapy of rhTPO combined with Chinese traditional medicine had a superior clinic efficacy to rhTPO therapy on old refractory idiopathic throm-bocytopenic purpura, with the improvement in the level of peripheral blood platelet in a short time, effective control of bleeding symptoms and prolonged maintain remission.

Key word: old rITP; rhTPO; chinese traditional medicine

免疫性血小板減少癥(Immune thrombocytopenia, ITP)是臨床常見的以出血和血小板減少為主要特征的自身免疫性疾病，約占臨床出血性疾病的30%，成人年發(fā)病率為(5~10)/10萬人口，年齡>65歲老年人群的發(fā)病率有上升趨勢。老年ITP患者出血較嚴重，且容易轉變?yōu)槁?，遷延不愈。由于老年患者中合并高血壓、心臟病及糖尿病等疾病的比例較高，常規(guī)治療方法可能加重或誘發(fā)這些疾病的不良反應，加之丙種球蛋白沖擊治療費用高，維持時間短，反復應用，患者無力負擔或無效，所以在臨床工作中常感棘手。目前研究表明ITP患者血小板減少的機制除了血小板免疫性破壞增多外，尚存在巨核細胞增生和成熟障礙導致血小板生成減少。重組人血小板生成素(rhTPO)是一種促血小板生成生長因子，ITP患者血清TPO水平中存在相對不足，國內一系列臨床研究已證實重組人TPO對無效/復發(fā)以及難治性ITP確有療效[1-2]，血小板計數能較快上升至安全水平，出血癥狀能得到有效控制，唯在停藥后外周血小板計數有可能逐漸下降，存在再次出血風險。張旻昱等[3]研究表明中西醫(yī)結合治療ITP有明顯優(yōu)勢。本研究對新疆醫(yī)科大學附屬中醫(yī)醫(yī)院2012年10月-2014年4月應用rhTPO聯合中藥辨證治療老年難治性ITP及標準劑量rhTPO治療有效的患者進行中藥辨證維持治療的臨床療效進行回顧性分析，現報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料選取2012年10月-2014年4月新疆醫(yī)科大學附屬中醫(yī)醫(yī)院血液科老年難治性ITP住院患者 43例，將患者隨機分為治療組和對照組，治療組20例, 年齡58～80歲，中位年齡68歲，男性12例(年齡60～80歲，中位年齡71.5歲)，女性8例(年齡58～76歲，中位年齡68歲);2例為初治患者，住院期間激素及丙種球蛋白沖擊治療及血小板輸注均無效；曾接受過2種或以上治療18例。治療組又分為血熱妄行型(8例)、陰虛火旺型(5例)及氣不攝血型(7例)。對照組23例, 年齡57～82歲，中位年齡69.5歲，男性13例(年齡61～82歲，中位年齡71.5歲)，女性10例(年齡57～77歲，中位年齡67歲)；3例初治住院期間激素及丙種球蛋白沖擊治療及血小板輸注均無效患者，曾接受過2種或以上治療20例；兩組患者性別、年齡、既往治療情況比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。納入標準： (1)年齡50～78歲，性別不限;(2)符合難治性ITP診斷標準[4];(3)外周血小板計數<20×109個/L;(4)有激素應用禁忌者及因經濟原因不接受丙種球蛋白沖擊治療者。排除標準 (1) 3個月內接受過可能影響外周血小板計數的治療;(2)并發(fā)嚴重的心衰或肝、腎功能不全;(3)處于妊娠期或哺乳期患者;(4)合并其他嚴重疾病。

1.2治療方法對照組患者給予標準劑量rhTPO(300 IU/kg，劑型15 000 IU/支)，皮下注射，每日給藥1次，連續(xù)應用14 d，復查血象。若血小板(PLT)上升>20×109個/L，繼續(xù)觀察血象，PLT<20×109個/L采用其他治療，治療期間如出現活動性出血時應用止血藥物，并輸注血小板懸液。治療組在在對照組基礎上加用中醫(yī)辨證治療，參照“國家中醫(yī)藥管理局“十一五”重點專科協作組紫癜病(免疫性血小板減少性紫癜)疾病診療方案”，分為3型：(1)血熱妄行型(8例)，癥見：發(fā)病急，病程較短，發(fā)病前或發(fā)病時病人發(fā)熱，皮膚出現青紫斑點、斑塊，或伴有鼻衄、齒衄，甚則尿血、便血、口渴、便秘、溲黃、舌紅、苔黃少津、脈數。治以清熱解毒、涼血止血，用犀角地黃湯加減 ：水牛角粉、生地黃、赤芍藥、丹皮、大青葉、銀花、連翹、紫草、玄參、生甘草。(2)陰虛火旺型(5例)，癥見:皮膚斑塊或斑點，色紅或紫紅，時重時輕，或有鼻衄、齒衄、月經過多，伴心煩不寐、手足心熱、潮熱盜汗、舌紅絳、少苔、脈細數。治以滋陰降火、涼血止血，用知柏地黃丸或青蒿鱉甲湯合二至丸加減：青蒿、鱉甲、丹皮、黃柏、知母、生地黃、山藥、山萸肉、澤瀉、茯苓、旱蓮草、女貞子。(3)氣不攝血型(7例 )，癥見：紫斑色紫暗淡，反復發(fā)作，多呈散在性，勞則加重，可伴鼻衄、齒衄、面色蒼白或萎黃、納差、倦怠乏力、心悸、氣短、頭暈目眩、舌淡、苔白、脈細弱。治以補脾益氣、攝血止血，歸脾湯加減：炙黃芪、太子參、當歸、白術、阿膠、龍眼肉、酸棗仁、茯苓、炙甘草、大棗、仙鶴草、茜草根。每日服1劑，煎取400 mL，早晚2～3次分服。

1.3隨訪及療效標準兩組患者均門診隨訪2個月，隨訪內容包括治療后血小板水平、療效、出血部位和維持緩解情況等相關指標水平。療效標準參照最新國內外ITP研究共識[5-6]。

1.4統(tǒng)計學處理采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件處理數據，計量資料采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結果

2.1兩組患者治療14 d后療效比較兩組患者治療14 d后血小板(PLT)>20×109個/L比例分別為85.00%(17/20)及73.91%(17/23),差異無統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

2.2兩組患者治療2個月后療效比較治療組總有效率為60.00%，對照組總有效率為30.43%，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。治療組中氣不攝血型有效率優(yōu)于其他證型，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表1。

表1　兩組患者治療2個月后療效比較/例

2.3兩組有效患者維持緩解比較治療組治療有效患者17例中12例后續(xù)維持PLT>20×109個/L(70.59%)，對照組治療有效患者中7例后續(xù)維持PLT>20×109個/L(41.18%)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。 治療組3型療效比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),見表2。

2.4兩組治療前后及治療組不同證型出血情況(部位)比較治療組與對照組出血情況(部位)差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。治療組不同證型出血情況(部位)比較，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05),見表3。

表2　兩組有效患者維持緩解情況比較/例

表3兩組治療前后及治療組不同證型出血情況(部位)比較/例

組別例數≥2個部位<2個部位治療組20治療前173治療后517血熱妄行型8治療前71治療后17陰虛火旺型5治療前41治療后32氣不攝血型7治療前61治療后16對照組23治療前194治療后1310

3討論

Cohen等[7]報道1 817例ITP患者的出血風險進行評價，結果顯示>60歲年齡組患者致死性出血率及5年預期死亡率較<40歲年齡組和40～60歲年齡組顯著增高，提示老年難治性ITP患者風險更大，需給予更多關注。ITP主要發(fā)病機制是體液和細胞免疫介導的血小板過度破壞、體液和細胞免疫介導的巨核細胞數量和質量異常及血小板生成不足。阻止血小板過度破壞和促血小板生成已成為ITP現代治療不可或缺的重要方面。

重組人血小板生成素(rhTPO)即針對血小板生成不足通過促血小板生成而發(fā)揮作用的，近年來國內外眾多研究明確了重組人血小板生成素(rhTPO)的作用[8]，被國內外診療指南列為激素無效/復發(fā)乃至難治性ITP的推薦治療方案[5]，明確在ITP治療中的地位。

本研究主要針對重癥難治性ITP以及有激素禁忌證、因經濟條件所限拒絕應用丙種球蛋白而又急需提高血小板水平老年患者，采用標準劑量重組人血小板生成素(rhTPO)14 d，同時聯合中藥辨證治療，結果顯示治療組有效率為85.00%,高于對照組的73.91%，但與對照組比較無統(tǒng)計學意義，而且有效率與文獻[9-10]研究結果相近。本研究結果顯示rhTPO能較快提高外周血小板至安全水平。Cheng等[11]研究提示血小板計數在停止用藥后會逐漸下降，患者出血風險有可能加大。因此本研究嘗試了對標準劑量rhTPO治療有效患者繼續(xù)應用中藥維持治療，結果發(fā)現維持治療期間，治療組17例中12例后續(xù)維持PLT>20×109個/L，對照組中7例后續(xù)維持PLT>20×109個/L，兩組相比差異具有統(tǒng)計學意義；治療組治療前后及與對照組治療后相比出血部位減少；本研究對治療組不同中醫(yī)證型療效、維持緩解及出血情況進行比較發(fā)現，3種證型確有差異，氣不攝血型優(yōu)于其他證型。說明聯合中藥辨證治療可有效地提高療效，延長維持緩解時間，控制出血癥狀，故能降低死亡風險，尤以氣不攝血型療效最佳。中西醫(yī)結合治療老年難治性ITP療效較為肯定，鑒于本研究樣本量有限，今后的研究有待進一步擴大樣本量驗證。

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(本文編輯周芳)

通信作者：欒立，女，主任醫(yī)師，研究方向：磁共振影像診斷，E-mail:drluanli@163.com。