UGT1A1*28 基因多態性與伊立替康二線治療小細胞肺癌患者臨床觀察

何偉娜　盛立軍　孫亞紅　龐敏

【摘要】 目的 觀察尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶1A1*28（UGT1A1*28）基因多態性與伊立替康CPT11二線治療小細胞肺癌患者臨床療效和毒副反應的相關性。方法 62例小細胞肺癌患者， 給予二線伊立替康化療， 化療前行UGT1A1*28的基因多態性檢測。結果 突變型患者3～4級腹瀉和中性粒細胞減少的發生率明顯高于野生型（P<0.05）， 兩者有效率、疾病控制率、疾病進展時間、生存時間方面比較差異無統計學意義（P>0.05）。結論 UGT1A1*28 基因多態性與伊立替康二線治療小細胞肺癌發生嚴重的腹瀉和中性粒細胞減少有關， 但與其臨床療效無關。

【關鍵詞】 UGT1A1*28基因多態性；伊立替康；小細胞肺癌；二線治療

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2016.02.132

化療為小細胞肺癌主要的治療手段之一， 多數患者一線治療后易復發[1， 2]。伊立替康在近年的臨床研究中報道效果較好[3， 4]， 該藥常見的不良反應為中性粒細胞減少、延遲性腹瀉。基于結直腸癌的研究指出UGT1A1基因多態性與其不良反應及療效相關。本研究旨在觀察在小細胞肺癌患者中UGT1A1*28基因多態性與CPT-11的不良反應及臨床療效的關系。現報告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選取2012年12月～2015年2月在本院接受治療的小細胞肺癌患者62例， 患者均經病理和影像學檢查確診。至少有1個可測量病灶， 均為首次應用伊立替康二線治療， 用藥前均行UGT1A1*28基因檢測。預計生存期>3個月， 功能狀態評分（PS）評分0～2分， 血常規、肝功、腎功、心電圖均正常。

1. 2 給藥方法 所有患者均給予伊立替康180 mg/m2， 21 d為1個周期， 至少應用2個周期， 最多6個周期。

1. 3 療效評價標準與藥物不良反應 按RECIST1.1療效評價標準， 分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩定（SD）和疾病進展（PD）。以CR+PR計算治療有效率（RR）， 以CR+PR+SD計算疾病控制率（DCR）。依據美國國立癌癥研究所藥物毒性評價標準（NCI-CTCAE）3.0對中性粒細胞減少、腹瀉進行評價。

1. 4 統計學方法 采用SPSS17.0統計學軟件進行統計分析。計量資料以均數±標準差（ x-±s）表示， 采用t檢驗；計數資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗。P<0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2. 1 UGT1A1*28多態性與伊立替康不良反應的關系 62例患者中發生3～4級中性粒細胞減少的患者為9例， 其中（TA）6/（TA）6野生型4例， （TA）6/（TA）7雜合突變型4例， （TA）7/（TA）7純合突變型1例， 差異有統計學意義（P<0.05）；發生3～4級延遲性腹瀉的患者為8例， 其中（TA）6/（TA）6野生型2例， （TA）6/（TA）7雜合突變型5例， 差異有統計學意義（P<0.05）。

2. 2 UGT1A1*28基因多態性與伊立替康療效的關系 62例患者中TA6/6野生型患者CR 0例， PR 15例， SD 21例， PD 11例， RR 31.3%， DCR 75.0%， 中位進展時間（mTTP）（11.03±5.24）周， 中位生存期（mOS）（24.72±5.68）周， 突變型患者（雜合突變型+純合突變型）CR 0例， PR 4例， SD 5例， PD 4例， RR 28.6%， DCR 71.4%， mTTP（11.58±7.14）周， mOS（23.66±5.61）周， RR、DCR、mTTP、mOS差異均無統計學意義（P>0.05）。

3 討論

伊立替康首批的適應證為晚期結直腸癌， 目前已廣泛應用于消化道腫瘤、肺癌、卵巢癌等多種實體腫瘤。該藥進入體內后轉化為活性代謝產物SN-38， 后者被UGT1A1滅活后進入腸道， 又在腸道內再次轉換為SN-38， 引發腸黏膜損傷甚至遲發性腹瀉。UGT1A1為其在體內代謝失活的關鍵酶， 該酶的功能及其基因多態性與伊立替康的毒性、療效密切相關。

UGT1A1基因突變可達60多種， 其中研究最多的一種是UGT1A1*28， 有（TA）6/（TA）6野生型、（TA）6/（TA）7雜合突變型、（TA）7/（TA）7純合突變型三種。根據藥代動力學， 突變型患者尤其是純合突變的患者發生不良反應的風險高于野生型患者， 大量研究都表明UGT1A1*28突變與伊立替康毒副反應具有統計學相關性。本研究中， UGT1A1*28 基因突變的患者應用伊立替康后3～4級的延遲性腹瀉和中性粒細胞減少發生率均高于野生型患者， 且差異有統計學意義（P<0.05）。

UGT1A1基因啟動子的多態性與伊立替康化療的關系， 國內外的多項研究均顯示兩者之間無相關性。在相關學者的研究中， 野生型和突變型患者在治療有效率方面差異無統計學意義（P=0.09<0.05）， 但是他們觀察到野生型患者的生存期有延長的趨勢。出現這種現象的原因可能是在突變型患者中因嚴重腹瀉導致伊立替康劑量降低的緣故。相關學者在研究中選用了不同的含伊立替康方案， 其結果顯示TA6/TA6野生型與TA6/TA7、TA7/TA7突變型在伊立替康化療療效方面的差異無統計學意義（P>0.05）。本研究中， 應用伊立替康二線治療的小細胞肺癌患者的有效率、疾病控制率、疾病進展時間、生存時間， UGT1A1*28野生型和突變型之間的差異均無統計學意義（P>0.05）， 與國內外報道結果一致[5]。

綜上所述， UGT1A1*28 基因多態性有利于預測伊立替康的不良反應， 尚缺乏明確的證據預測療效， 聯合檢測UGT1A1多基因多態性是否可預測療效有待進一步臨床研究。

參考文獻

[1] 李子明， 唐曉春， 陳智偉. 伊立替康在廣泛期小細胞肺癌化療中的應用.腫瘤， 2009（7）：696-699.

[2] 彭巍， 馮國生. 小細胞肺癌維持治療的研究進展.中國臨床新醫學， 2012（8）：39.

[3] 石磊.洛鉑聯合伊立替康治療復發或進展廣泛期小細胞肺癌的臨床觀察.遵義醫學院， 2012.

[4] 徐舒， 馬振， 趙永心， 等. 洛鉑聯合伊立替康治療復治性小細胞肺癌的臨床研究.臨床腫瘤學雜志， 2010， 15（7）：640.

[5] 苗茜， 姜麗巖， 牛艷潔， 等. 97例小細胞肺癌預后的多因素分析.中國癌癥雜志， 2008（10）：765-769.

[收稿日期：2015-09-01]