熱療在膀胱癌治療中的應(yīng)用

膀胱癌是我國泌尿系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，且發(fā)病率呈逐年上升的趨勢。根據(jù)膀胱腫瘤浸潤的深度可分為非肌層浸潤性膀胱癌、肌層浸潤性膀胱癌。其中非肌層浸潤性膀胱癌（non-muscle invasive bladder cancer，NMIBC）占初發(fā)患者的70～80%，手術(shù)治療主要采用經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)（transurethral resection of bladder tumor，TURBT）。由于腫瘤的多發(fā)性及侵襲性，膀胱癌電切術(shù)后復(fù)發(fā)率高，一般采用定期膀胱灌注藥物來預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)和進(jìn)展，但總體療效并不十分滿意[1，2]。

熱能對于腫瘤奇特的治療作用在古代已被人們所發(fā)覺，近年來在現(xiàn)代物理和電子工程學(xué)、分子生物學(xué)、分子免疫學(xué)發(fā)展的促進(jìn)下，腫瘤熱療物理學(xué)、生物學(xué)等基礎(chǔ)研究的不斷深入，熱療（hyperthermia）這一古老而又新興的治療手段，由于其有別于常規(guī)治療手段的機(jī)制，越來越顯示了其在腫瘤治療中的地位。

1腫瘤熱療的機(jī)制

腫瘤熱療（hyperthermia）是指采用物理方法使腫瘤、腫瘤所在區(qū)域或全身的溫度升高，通過一系列生物學(xué)效應(yīng)，使腫瘤細(xì)胞損傷（非凝固性壞死），聯(lián)合放療或化療進(jìn)行治療的技術(shù)。包括深部熱療（區(qū)域性熱療）和全身熱療，其加熱的物理因子包括射頻、微波、激光、超聲、電容、電磁等，治療途徑包括非侵入和經(jīng)生理性腔道等。熱療對腫瘤細(xì)胞的作用可大致分為兩類，即直接的細(xì)胞毒作用與間接的免疫激活作用[3]。

高熱對癌細(xì)胞直接的細(xì)胞毒作用包括[3，4]：使癌細(xì)胞膜受到破壞，改變了細(xì)胞膜的通透性，低分子蛋白外溢，導(dǎo)致細(xì)胞破壞；使癌細(xì)胞骨架排列紊亂，失去完整性，導(dǎo)致細(xì)胞破壞；抑制了脫氧核糖核酸（DNA）、核糖核酸（RNA）和蛋白質(zhì)的合成，致使癌細(xì)胞增殖得到抑制，導(dǎo)致癌細(xì)胞的死亡；使癌細(xì)胞中溶酶體的活性升高，加速癌細(xì)胞的死亡；高熱抑制了癌細(xì)胞的呼吸，導(dǎo)致無氧糖酵解增加而引起乳糖增加，酸度的增加又促進(jìn)溶酶體活性增高，最終導(dǎo)致癌細(xì)胞的死亡。

其次在一定范圍內(nèi)的持續(xù)高溫可以激活并增強(qiáng)機(jī)體的免疫系統(tǒng)[5]。樹狀突細(xì)胞，自然殺傷細(xì)胞和吞噬細(xì)胞可以直接通過高溫被激活，它們在抗腫瘤免疫系統(tǒng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。被激活的樹突狀細(xì)胞，巨噬細(xì)胞及細(xì)胞毒性 CD8+T 淋巴細(xì)胞介導(dǎo)釋放一種促炎癥細(xì)胞因子和白介素均可增加對腫瘤細(xì)胞的殺傷能力。熱休克蛋白也在高溫中表達(dá)增加，熱休克蛋白在腫瘤細(xì)胞表面與其受體結(jié)合，可以幫助免疫系統(tǒng)細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞進(jìn)行識別并可加強(qiáng)免疫細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的殺傷力。高溫導(dǎo)致細(xì)胞間黏附分子表達(dá)增加，激活固有免疫系統(tǒng)，也可增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞對腫瘤靶細(xì)胞的殺傷能力。

2熱療在膀胱癌治療中的應(yīng)用。

目前膀胱癌主要采取以手術(shù)為主的綜合治療。對于NMIBC 患者，行TURBT術(shù)后常規(guī)行膀胱灌注可有效降低術(shù)后復(fù)發(fā)及進(jìn)展的風(fēng)險。但在臨床中， 此類患者復(fù)發(fā)率仍在 37%左右，約有10%患者術(shù)后病情進(jìn)一步發(fā)展。研究表明，高溫既可以對腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生直接的細(xì)胞毒作用（增強(qiáng)效應(yīng)），也可以增強(qiáng)藥物對腫瘤細(xì)胞的毒性（協(xié)同作用）。其協(xié)同機(jī)制為：①高熱可使腫瘤外周血液循環(huán)增強(qiáng)，微血管和組織細(xì)胞滲透性升高，有助于藥物進(jìn)入腫瘤組織內(nèi)；②高熱使腫瘤細(xì)胞膜內(nèi)脂質(zhì)及蛋白質(zhì)出現(xiàn)結(jié)構(gòu)改變、細(xì)胞膜通透性增強(qiáng)，有助于藥物進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)；③高熱使DNA的分子結(jié)構(gòu)受到破壞，從而減少腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性[6]。

臨床研究表明，在高溫條件下，藥物在化療中的效果被極大提高，如環(huán)磷酰胺、順鉑、阿霉素、絲裂霉素 C 及吉他西賓等[7]。Colombo R[8]等發(fā)現(xiàn) TURBT膀胱熱灌注化療和 TURBT單純膀胱灌注化療相比，腫瘤復(fù)發(fā)率降低 59%，另外膀胱熱灌注化療還可以降低浸潤癌的發(fā)展風(fēng)險。在一項長期（10 年）的研究資料顯示，膀胱熱灌注化療10 年無病生存率明顯高于單純膀胱灌注化療[9]。

膀胱癌熱化療實(shí)行的方式并不完全統(tǒng)一。Colombo R[8]等研究結(jié)果顯示，該方案較常規(guī)治療效果好，臨床及組織學(xué)評價證實(shí)這種療法的安全可行。楊德安等[10，11]報道用蒸餾水加入噻替哌150mg后置于改造后的超級恒溫水浴箱內(nèi)，由接觸溫度計把溫度調(diào)節(jié)在50～52℃，三腔氣囊尿管插入膀胱并固定，其進(jìn)水管道和出水管道分別連接于超級恒溫水浴的出水口和進(jìn)水口，在微型電機(jī)的驅(qū)動下，使上述已經(jīng)加溫的液體不停頓地循環(huán)于超級恒溫水浴和膀胱之間，治療2h/次，隔天1次共治療次12次。治療后經(jīng)自身比較復(fù)發(fā)間隔延長，腫瘤數(shù)目減少。

治療過程中最常見的不良反應(yīng)是膀胱痙攣和不適，下尿路癥狀及血尿是另一常見不良反應(yīng)。這些不良反應(yīng)通常比較輕微，經(jīng)簡單治療后癥狀可消退。尿道狹窄及尿失禁是比較少見的并發(fā)癥，若患者原有尿道病變或嚴(yán)重前列腺疾病，膀胱灌注熱化療有可能加重病情發(fā)展[8]。

熱療除與化療結(jié)合治療膀胱癌外，還可與放療結(jié)合行熱放療起到協(xié)同增效的作用。其協(xié)同抗癌的機(jī)制為[12，13]：①癌組織中細(xì)胞群體處于不同增殖周期的細(xì)胞對熱和放療的敏感性不同。M期細(xì)胞對放療敏感，而S期細(xì)胞對放射線抗拒對熱敏感；②高熱能抑制或延緩放療造成的DNA損傷的修復(fù)過程；③放療對腫瘤周邊的富含氧細(xì)胞敏感，而對中心的乏氧細(xì)胞不敏感，高熱則對中心的乏氧細(xì)胞敏感；④熱療提高腫瘤周邊部分細(xì)胞的氧含量，提高放療殺傷細(xì)胞的能力；⑤熱放療所需溫度較單純熱療低，減少對正常組織的損傷；⑥放療抑制免疫反應(yīng)，而熱療可以激活并增強(qiáng)機(jī)體的免疫系統(tǒng)。

3展望

目前，國內(nèi)熱療結(jié)合化療應(yīng)用于各種腫瘤的治療。尤其對于保留膀胱的膀胱癌術(shù)后，熱療能減少腫瘤的復(fù)發(fā)和進(jìn)展，降低已有腫瘤的生長速度， 甚至可使其縮小或消失， 治療過程中毒副作用少。此外， 熱療不僅能抑制腫瘤細(xì)胞耐藥基因的表達(dá)時還有增加細(xì)胞內(nèi)藥物濃度 ，拮抗耐藥蛋白的作用，從而逆轉(zhuǎn)耐藥。但熱療仍然存在一些不足， 如加熱療裝置不成熟 ，特別是深部加熱；理想的深部無損控溫、測溫方法；熱劑量的估計受多種因素影響等， 有待進(jìn)一步改進(jìn) 。隨著其進(jìn)一步發(fā)展 ， 熱療將逐步成為腫瘤綜合治療中重要的手段之一。

參考文獻(xiàn)：

[1]Oosterlinck W，Kirkali Z，Sylvester R，et al.Sequential intravesical chemoimmunotherapy with mitomycin c and bacillus calmette-guerin and with bacillus calmette-guerin alone in patients with carcinoma in situ of the urinary bladder：Results of an eortc genito-urinary group randomized phase 2 trial（30993）[J].European urology，2011，59（3）：438-446.

[2]Burger M，Catto JW，Dalbagni G，et al.Epidemiology and risk factors of urothelial bladder cancer[J].European urology，2013，63（2）：234-241.

[3]彭楠趙.臨床腫瘤熱療學(xué)[M].北京：人民軍醫(yī)出版社，2002.

[4]徐崗?fù)?全身熱化療的作用機(jī)理[J].中國腫瘤，2004，13（9）：569-572.

[5]zhang x mz，ye z.The immunologic changes of rat loading with orthotopic bladder tumor induced by non-invasive pelvic cavity regional moderate hyperthemia[J].Urology，2009，10：296.

[6]Chang P，Sapozink MD，Grunberg SM，et al.Unresectable primary and recurrent head and neck tumors：Effect of hyperthermia and carboplatin--preliminary experience[J].Radiology，2000，214（3）：688-692.

[7]Witjes JA，Hendricksen K，Gofrit O，et al.Intravesical hyperthermia and mitomycin-c for carcinoma in situ of the urinary bladder：Experience of the european synergo？working party[J].World journal of urology，2009，27（3）：319-324.

[8]Colombo R，Salonia A，Da Pozzo LF，et al.Combination of intravesical chemotherapy and hyperthermia for the treatment of superficial bladder cancer：Preliminary clinical experience[J].Critical reviews in oncology/hematology，2003，47（2）：127-139.

[9]Arends TJ，van der Heijden AG，Witjes JA.Combined chemohyperthermia：10-year single center experience in 160 patients with nonmuscle invasive bladder cancer[J].The Journal of urology，2014，192（3）：708-713.

[10]楊德安，李慎勤，李香鐵，等.局部加熱化療治療多發(fā)性膀胱癌及尿道殘端癌的長期觀察[J].中華泌尿外科雜志，1995，07：408-409，446-447.

[11]唐鴻生，王崔書.持續(xù)膀胱熱灌注化療技術(shù)方法的建立[J].臨床泌尿外科雜志，2011，26（3）：206-209.

[12]Liang H，Zhan HJ，Wang BG，et al.[expression change of apoptosis-associated genes after hyperthermia，chemotherapy and radiotherapy in human colon cancer-transplanted nude mice][J].Chinese journal of gastrointestinal surgery，2008，11（3）：270-275.

[13]Rao W，Deng ZS，Liu J.A review of hyperthermia combined with radiotherapy/chemotherapy on malignant tumors[J].Critical reviews in biomedical engineering，2010，38（1）：101-116.

編輯/申磊