小富含亮氨酸的蛋白聚糖：宿主免疫和腎臟疾病的重要參與者

摘要：小富含亮氨酸的蛋白聚糖在結構上由蛋白核心和不同的糖胺聚糖側鏈組成。根據共同的結構和功能特性，SLRP的成員目前分為5組。除了是細胞外基質的一個重要的組成部分，SLRP還參與了信號轉導的復雜網絡和宿主免疫反應。本篇綜述將聚焦于SLRP在宿主免疫反應中的作用。因為宿主免疫反應在腎臟疾病的發病機制中發揮了重要的作用，所以SLRP在腎臟疾病中的作用也將被討論。

關鍵詞：小富含亮氨酸的蛋白聚糖，Toll樣受體2/4，宿主免疫，腎臟疾病

小富含亮氨酸的蛋白聚糖（Small Leucine Rich Proteoglycans，SLRP）因其大小相對較小以及結構上含有富含亮氨酸的重復序列（LRR）而得名。它們主要由兩個結構部分組成：蛋白核心和不同的糖胺聚糖側鏈。SLRP家族目前有17個成員，根據它們在蛋白和基因水平的保守和同源性、LRR的數量、蛋白核心的氨基末端半胱氨酸殘基的間距以及染色體結構，這17個成員可分為5個不同的組。作為細胞外基質重要的組成部分，SLRP參與細胞增殖和遷移[1，2]。近來有研究表明SLRP家族成員也參與了多種信號通路轉導，如TGF-β/Nodal/Smad2通路，BMP/Smad1通路，EGF通路，MAPK/FGF通路，TLR通路和嘌呤能通路[1，3，5]，表明這一家族在協調其它重要的細胞過程如宿主免疫反應中起了重要作用。本篇綜述將聚焦于SLRP在宿主免疫反應中的作用。

1 SLRPs和宿主免疫反應

1.1 SLRPs和固有免疫/TLR 2/4信號通路 SLRP核心蛋白的富含亮氨酸的重復序列以及SLRP與致病菌相關性分子模式之間結構的相似性提示SLRP參與宿主免疫反應。確實，某些SLRP如biglycan不需PAMP就能自身誘導固有免疫反應，因此在一些研究中它們被描述成\"PAMP類似物\"。

同樣通過TLR4通路，有報道另一個SLRP家族成員---lumican對革蘭氏陰性細菌感染有保護作用：在體外Lum-/-腹腔巨噬細胞失去吞噬未調理的革蘭氏陰性大腸桿菌和銅綠假單胞菌的能力。在同一研究中，作者也報道了活鼠傷寒沙門氏菌感染Lum-/-小鼠后并沒有導致這些小鼠血清中TNFα的水平比未感染小鼠更高。值得一提的是，lumican缺陷并不影響巨噬細胞對其他PAMPs的反應，提示lumican在TLR-4信號轉導中的作用是特異的。此外，并不是所有的炎癥反應都會導致組織損傷，近來一些數據顯示激活TLR2/4的DAMPs也能促進腎臟組織再生。

1.2 SLRPs和細胞因子/化學趨化因子 SLRP誘導的固有免疫反應的激活導致細胞因子和趨化因子的產生。在巨噬細胞和樹突狀細胞中，可溶性biglycan誘導CXCL 13的表達。CXCL 13主要是B細胞，尤其是B1細胞的化學趨化劑，并且它還是系統性紅斑狼瘡疾病活動的重要的生物標記物，提示biglycan在自身免疫性疾病發病機制中的作用包括參與T細胞不依賴的和依賴的自身抗體產生。與此一致地是，biglycan缺陷性小鼠對脂多糖和酵母聚糖誘導的敗血癥反應低下，這主要是因為炎癥反應的減弱和由此引起的終末器官損傷減輕的結果。

1.3 SLRPs---連接固有和獲得性免疫的橋梁 除了直接參與固有免疫，SLRP也是連接固有和獲得性免疫的橋梁。通過TLR 2/4依賴性地化學趨化巨噬細胞和T、B淋巴細胞的作用，過表達可溶性biglycan極大改善了SLE系統和腎臟的預后。

2 SLRPs在腎臟疾病中的意義

研究表明某些SLRP，包括biglycan、decorin和lumican在正常和疾病的人腎組織中表達的模式不同，提示SLRP可能參與腎臟疾病的發病機制。此外，纖維硬化處的biglycan和decorin與I型膠原的沉積部位相同，并且它們也與淀粉樣A（amyloid A）在腎小球的沉積部位相同。SLRP所涉及的不同腎臟疾病被總結在表1中。

2.1 Decorin 在一項通過免疫組織化學的方法對基質蛋白進行的研究中，decorin被發現是對間質纖維化和腎功能衰竭嚴重性最好的預測指標。decorin在患有膜性腎病、微小改變疾病和IgA腎病的患者尿液中顯著增多，并且尿液decorin的水平在這些患者中與肌酐清除率成負相關。

在單側輸尿管阻塞模型（UUO）---一個非常成熟的腎臟炎癥和纖維化模型，decorin在輸尿管結扎36h后顯著表達，并在整個實驗過程中一直保持升高的水平。通過P27對凋亡施加的特異性影響、TGF-β活化和膠原轉化，decorin對輸尿管腎臟阻塞的過程和最終預后影響重大。與此一致地是，decorin缺陷小鼠在輸尿管梗阻時表現為腎纖維化明顯加重，進一步證明decorin在纖維化性腎臟疾病中的重要作用。

由于對纖維化的保護作用，已經開始了對decorin在纖維化性腎臟疾病治療中的探索：有報道在實驗性動物模型中，外源性decorin的使用或轉染decorin cDNA入骨骼肌后，腎臟臨床和病理學表現明顯減輕，包括蛋白尿、ECM沉積和腎小球TGF-β水平的下降；decorin基因轉染入人系膜細胞后下調細胞內參與纖維化過程的基因，如TGF-β1、IV型膠原和纖維連接蛋白；以及ex vivo通過系膜細胞載體轉移decorin基因入實驗性腎小球腎炎大鼠的腎小球中后細胞外基質的累積被抑制。這些結果實驗性地證實了decorin可用于基因治療腎臟疾病。

2.2 Biglycan 在無菌性炎癥腎臟疾病，如缺血/再灌注損傷和慢性異體腎移植排斥反應的實驗模型中的研究揭示biglycan的表達與腎臟損傷的嚴重度驚人的一致。在一個由肝細胞短暫地表達Biglycan的轉基因小鼠模型中，Schaefer等發現腎實質較易被循環中的可溶性biglycan特異性地損傷，包括在損傷部位依次聚集中性粒細胞、巨噬細胞和T細胞以及TLR 2/4依賴性CXCL1，CXCL2，CCL2 and CCL5的產生。除了TLR 2/4信號通路，氧自由基損傷和補體激活在biglycan參與的腎損傷中也起了十分重要的作用。

3結論和展望

本文總結和討論了SLRP在宿主免疫和腎臟疾病中的作用和意義。SLRP最初被認為只是一個維持細胞外基質完整性的分子，經過20多年的研究，人們發現它們也參與不同的信號轉導通路，在細胞和疾病過程中發揮了重要的作用。

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編輯/孫杰