原發(fā)性閉角型青光眼研究進展

摘要：青光眼是繼白內(nèi)障后第二位的嚴重致盲眼病，以視神經(jīng)乳頭凹陷進行性擴大及視野缺損進行性加重為特點，世界上的原發(fā)性閉角型青光眼患者超過3千萬，充分認識PACG的危害性對世界范圍內(nèi)的眼科工作者相當(dāng)重要，目前有關(guān)PACG方面的研究取得了很大進步，本文著重綜述了原發(fā)性閉角型青光眼流行病學(xué)、危險因素及發(fā)病機制方面的研究進展。

關(guān)鍵詞：原發(fā)性；閉角型；青光眼；發(fā)病機理

青光眼是繼白內(nèi)障后第二位的嚴重致盲眼病，以視神經(jīng)乳頭凹陷進行性擴大及視野缺損進行性加重為特點。臨床上將常見青光眼分為原發(fā)性青光眼、繼發(fā)性青光眼和先天性青光眼。根據(jù)房角形態(tài)又將原發(fā)性青光眼分為閉角型和開角型兩種。在我國，原發(fā)性閉角型青光眼（primary angle closure glaucoma，PACG）是嚴重威脅視力的常見疾病之一，且發(fā)病遠遠高于西方白種人，具有種族特異性。PACG的發(fā)病機制與眼前節(jié)的狹窄擁擠造成瞳孔阻滯、最后導(dǎo)致急性或慢性閉角型青光眼的發(fā)生有關(guān)。這些因素包括淺前房、厚晶體、晶狀體前移、小角膜和較高的角膜曲率。進行原發(fā)性閉角型青光眼的調(diào)查研究，使我們可以了解青光眼的發(fā)生和發(fā)展因素、可以更進一步認識青光眼致盲的影響因素，也有助于我們做好青光眼的防治。

1原發(fā)性閉角型青光眼（PACG）的患病率

白永泉等[1]2006年對江西省吉安縣進行流行病學(xué)調(diào)查，發(fā)現(xiàn)PACG的患病率為1.5%。任百超等[2]2003年在陜南陜北及關(guān)中地區(qū)調(diào)查8500例，PACG的患病率為1.63%。趙家良等人1996年[3]采用整群隨機抽樣法在北京市順義縣調(diào)查5555例，發(fā)現(xiàn)PACG的患病率為1.66%。何明光等[4]1997年在廣東省斗門縣以村為單位來調(diào)查PACG的患病率是1.0%。上述調(diào)查說明不同調(diào)查地區(qū)的PACG患病率有所不同，但總體上高于其他類型青光眼。何明光等人1997年調(diào)查結(jié)果與其他調(diào)查結(jié)果有差異，可能原因有如下：①與城鄉(xiāng)地域差異有關(guān)。②與篩查方法不同有關(guān)。③與采用的診斷標準不統(tǒng)一有關(guān)。

PACG患病率與年齡密切相關(guān)，1985年胡錚等[5]在北京順義縣的青光眼流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，PACG患者除1例外，發(fā)病年齡均>40歲，發(fā)病年齡平均為（58±10）歲。而廣州市的調(diào)查[6]顯示，>50歲的患者占急性閉角型青光眼患者的89.68%。上述調(diào)查結(jié)果顯示，PACG患病率隨著年齡增長而急劇增加。可能原因是年齡增長，晶狀體密度增加，體積變大，位置前移，從而使前房角變窄，房水流出阻力增加有關(guān)；也可能與老年人的神經(jīng)纖維數(shù)量下降，對眼壓的耐受能力下降有光[7]。

高宗峰[8]調(diào)查安徽省桐城縣青光眼情況，發(fā)現(xiàn)男女患病率分別為0.13%和0.47%，徐亮等[9]在北京的調(diào)查顯示男女患病率為0.8%和1.7%，而何明光等[4]在廣東省斗門縣的調(diào)查顯示男女患病率為0.8%和1.2%。這些調(diào)查顯示女性PACG患病率略高于男性，但差異并無統(tǒng)計學(xué)意義。

不同種族PACG的發(fā)病發(fā)病率有明顯差異。王云旭等[10]1998年的研究發(fā)現(xiàn)北方蒙古族比南方漢族PACG的患病率高3.02倍，而趙家良等[11]1990年對我國西藏堆龍德慶縣的調(diào)查表明>20歲人群PACG患病率為0.08%，>40歲為0.15%，明顯低于北京順義縣的0.62%和1.37%。

2解剖因素

PACG患者特征性的解剖結(jié)構(gòu)是淺前房、小眼球。晶狀體與虹膜緊貼，導(dǎo)致房水由后房向前房外流時產(chǎn)生瞳孔阻滯，進而使虹膜向前膨隆，最終導(dǎo)致房角關(guān)閉。王濤等人[12]應(yīng)用超聲檢測發(fā)現(xiàn)急閉青患者的前房深度平均為（1.780±0.328）mm，慢性閉角型青光眼平均為（2.067±0.261）mm，而正常人眼的前房深度（2.457±0.296）mm。說明前房周邊越淺，PACG發(fā)生率越高。姜霄暉等[13]進行A超和角膜直徑測量，發(fā)現(xiàn)閉角型青光眼患者的角膜橫徑平均為（10.84±0.428）mm，正常眼的角膜橫徑平均為（11.64±0.513）mm，閉角型青光眼的眼軸平均為（21.85±1.019）mm，而正常眼的眼軸平均為（23.15±16.215）mm。閉角型青光眼的角膜橫徑和眼軸均小于正常眼，差異具有顯著性。王濤等[12]發(fā)現(xiàn)急性閉角型青光眼與正常眼相比，睫狀體與晶狀體間的距離變短，引起晶狀體懸韌帶松弛，晶狀體突度增加，前房變淺，使得PACG患病率增加。

3遺傳因素

眼前段結(jié)構(gòu)的擁擠現(xiàn)象在PACG患者家族中常見。王仁容等人[14]的遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)閉角型青光眼親屬患病率要遠高于群體患病率，且PACG親屬患病率隨親屬等級的下降而降低，一級親屬患病率為7.10%，二級親屬患病率為2.33%。閉角型青光眼親屬患病率與群體患病率（0.96%）相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.001）。目前已發(fā)現(xiàn)100多個與眼球發(fā)育相關(guān)的基因[15]，人類23對染色體上幾乎都有分布，但還未見與PACG直接相關(guān)的基因研究報道。而控制眼球大小及眼前節(jié)發(fā)育的基因主要分布于七條染色體上：11號染色體（約5個基因）、X染色體（約7個基因）、16號染色體（約6個基因）、4染色體（約5個基因）、9號染色體（約3個基因）、4號染色體（約1個基因）、6號染色體（約1個基因）。其中11號染色體控制眼前節(jié)及眼后節(jié)的發(fā)育，有較多與眼球發(fā)育相關(guān)的基因，是PACG相關(guān)研究的重點，尤其NNO1和PAX6是研究熱點[16]。

NNO1基因可能是第一個單純小眼球與PACG表型有關(guān)的人類基因，Othman等[17]通過對常染色體顯性遺傳的小眼球伴閉角型青光眼一大家系研究，利用多態(tài)性微衛(wèi)星DNA對該家系成員DNA進行全基因組掃描，進行兩點及多點DNA標記連鎖分析。兩點連鎖分析發(fā)現(xiàn)微衛(wèi)星位點D11S903與小眼球表型有關(guān)（LOD值=5.92 at θ=.00 for D11S903）；多點連鎖分析發(fā)現(xiàn)與D11S1313有關(guān)（LOD scores=6.31）；附近幾個DNA標記存在重組，最后確定了11號染色體的D11S905與D11S987命名為NNO1，兩者距離為14.7 cm。在家系中22個受累者中有一半伴有PACG表型。

PAX6在人類基因組中具有高度保守的序列，編碼DNA轉(zhuǎn)錄子，通過與DNA同源結(jié)構(gòu)域結(jié)合識別靶基因，從而在不同的階段對不同的眼組織及結(jié)構(gòu)的發(fā)育起重要的調(diào)控作用。PAX6在視泡神經(jīng)外胚葉的分化發(fā)育中起非常重要的作用，主要包括角膜上皮、晶狀體上皮、瞳孔括約肌和開大肌、睫狀體以及視網(wǎng)膜色素上皮的發(fā)育。PAX6的突變或缺損、外顯子不同剪接所致的同源異型基因均可產(chǎn)生PAX6過高或過低的表達，產(chǎn)生各種不同類型的眼部表型，包括無虹膜癥 （aniridia），匹特氏異常（Peter's anomaly），角膜變性（corneal dystrophy），先天性白內(nèi)障（congenital cataract），黃斑中心凹異常（foveal hypoplasia），極少部分患者有Axenfeldr異常伴周邊虹膜粘連（Axenfeldr anomaly and peripheral iridocrneal adhesion）， 小眼球（眼軸長度在22 mm左右），輕度小角膜 （角膜直徑，10 mm）。

4發(fā)病機理

眼球局部的解剖結(jié)構(gòu)變異被公認為是本病的主要發(fā)病因素。這種具有遺傳傾向的解剖變異包括眼軸較短、角膜較小、前房淺、房角狹窄，且晶狀體較厚，位置相對靠前，使虹膜與晶狀體前表面接觸緊密，房水越過瞳孔時阻力增加，后房壓力相對高于前房，并推擠虹膜向前膨隆，使前房變淺，房角進一步變窄，這就是閉角型青光眼的瞳孔阻滯機制。隨年齡增長，晶狀體厚度增加，前房更淺，瞳孔阻滯加重，閉角型青光眼的發(fā)病率增高。一旦周邊虹膜與小梁網(wǎng)發(fā)生接觸，房角即告關(guān)閉，眼壓急劇升高，引起急性發(fā)作。而青光眼導(dǎo)致的視神經(jīng)乳頭凹陷進行性擴大及視野缺損的機理則有兩大學(xué)說：機械學(xué)說和血管學(xué)說。

機械學(xué)說認為：眼壓升高引起篩板各層普遍壓縮、后彎，以及篩板各層變形后受牽拉移位產(chǎn)生剪切力，使視神經(jīng)細胞軸漿流阻滯于篩板區(qū)，線粒體產(chǎn)生的ATP不能為軸突膜所利用，軸突蛋白的生成和轉(zhuǎn)運減少，導(dǎo)致細胞代謝受損。但有不少研究證明明眼壓升高并不是導(dǎo)致青光眼視神經(jīng)損害的唯一因素，部份人的眼壓高于正常卻不產(chǎn)生視乳頭損害和視野缺損；部分青光眼患者的眼壓接近于正常，卻依然發(fā)生進行性的視功能損害。

血管學(xué)說認為：視神經(jīng)乳頭血供是一自動調(diào)節(jié)的過程，眼的灌注壓等于眼局部血壓與眼壓之差。當(dāng)血壓和灌注壓出現(xiàn)輕中度變化時，血管阻力可發(fā)生相應(yīng)改變，而使組織血流量維持相對恒定。而青光眼患者，眼壓異常升高，破壞了這一自動調(diào)節(jié)的過程，使眼的灌注壓降低，導(dǎo)致視神經(jīng)乳頭和視野的損害。

5展望

PACG是我國及亞洲人種的常見致盲眼病之一。世界上的PACG患者超過3千萬，這相當(dāng)于開角型青光眼患者的總數(shù)[18]。充分認識PACG的危害性對世界范圍內(nèi)的眼科工作者相當(dāng)重要。目前有關(guān)PACG方面的研究取得了很大進展，伴隨著檢測手段的不斷發(fā)展和人們保健意識的逐步增強，使得青光眼的早期檢出率不斷提高。激光手術(shù)的進展和越來越多降壓藥物的問世，使很多高危房角或臨床前期患者較早就能控制病情，但仍然存在不少尚未解決的問題，尚有待進一步開展深入研究。

參考文獻：

[1]白永泉，易敬林，謝暉，等.吉安縣農(nóng)村50歲以上人群原發(fā)性閉角型青光眼流行病學(xué)調(diào)查[J].醫(yī)學(xué)信息（手術(shù)學(xué)分冊），2007，20（9）：774-776.

[2]任百超，何媛，陳莉，等.陜西省農(nóng)村人群青光眼的流行病學(xué)調(diào)查[J].國際眼科雜志，2005，5（5）：1037-1042.

[3]趙家良，睢瑞芳，賈麗君，等.北京市順義縣50歲及以上人群中青光眼患病率和正常眼眼壓的調(diào)查[J].中華眼科雜志，2002，38（6）：335-339.

[4]何明光，許京京，吳開力，等.斗門縣農(nóng)村中老年人群原發(fā)閉角性青光眼流行病學(xué)調(diào)查[J].中山醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2000，21（3）：212-214.

[5]胡錚，趙家良，董方田，等.北京市順義縣青光眼流行病學(xué)調(diào)查[J].中華眼科雜志，1989，25（2）：115-119.

[6]HeM，F(xiàn)oster PJ，GeJ，et al.Prevalenceandclinical characteristics of glaucomainadult Chinese： apopulation-basedstudyinLiwanDistrict，Guangzhou[J].Invest Ophthalmol VisSci，2006，47（7）：2782-2788.

[7]Leske MC，Hussein M，Bengtsson B，et al.Factors for glaucoma progressionandtheeffect of treatment： theearlymanifest glaucomatrial[J].ArchOphthalmol，2003，121（1）：48-56.

[8]高宗峰.安徽省桐城縣青光眼流行病學(xué)調(diào)查[J].中華眼科雜志，1995，31（2）：149-151.

[9]徐亮，陳建華，李建軍，等.北京農(nóng)村及城市特定人群原發(fā)性開角型青光眼的患病率調(diào)查及其篩查方法評價[J].中華眼科雜志，2004，40（11）：726-732.

[10]王云旭，富光明，王桂云，等.蒙古族原發(fā)性閉角型青光眼流行病學(xué)調(diào)查[J].中華流行病學(xué)雜志，1998，10（2）：269-271.

[11]趙家良，胡天圣，胡錚，等.西藏原發(fā)性閉角型青光眼流行病學(xué)調(diào)查[J].中華眼科雜志，1990，26（2）：47-50.

[12]王濤，劉磊，李志輝，等.應(yīng)用超聲生物顯微鏡探討原發(fā)性閉角型青光眼的發(fā)病機制[J].中華眼科雜志，1998，34（5）：365-368.

[13]姜霄暉，閏洪祿，張捷，等.原發(fā)性閉角型青光眼生物結(jié)構(gòu)的超聲測量[J].中國實用眼科雜志，2002，20（4）：284-285.

[14]王仁容，郭秉寬，稽訓(xùn)傳，等.原發(fā)性閉角性青光眼遺傳規(guī)律的探討[J].中華眼科雜志，1985，21（2）：95-101.

[15]Freund C， Horsford DJ， McInnes RR. Transcription factor genes and the developing eye： a genetic perspective[J].Hum Mol Genet，1996， 5： 1471 1488

[16]Olof H. Sundina， Gregory S. Lepperta， et al.Extreme hyperopia is the result of 1 mutations in MFRP， which encodes a Frizzled-related protein[J].Proc Natl Acad Sci U S A，2005，102（27）：9553-9558.

[17]Othman， M. I.，Sullivan， S. A.，Skuta， G. L.，et al. Autosomal dominant nanophthalmos （NNO1） with high hyperopia and angle-closure glaucoma maps to chromosome 11[J].Am. J. Hum. Genet，1998， 63： 1411-1418.

[18]汪俊，崔巍.我國原發(fā)性青光眼流行病學(xué)研究進展[J].國際眼科雜志，2012，12（4）：667-670.

編輯/肖慧