中國成年人血清FGF21水平與冠心病風險

中國成年人血清FGF21水平與冠心病風險

郭功亮吳金義張蕾常宏宮立程徐海明孫立群1

(吉林大學第三醫院心內科，吉林長春130033)

摘要〔〕目的探討成纖維細胞生長因子21(FGF21)血清濃度與冠心病及代謝特征之間的關系。方法隨機選取480例患者，均進行冠脈造影檢查，其中確診為冠心病者262例，非冠心病者218例。測定受試者血清FGF21濃度、血糖、血脂、血壓、胰島素等一些指標。動脈硬化的程度以病變血管的數目進行評估。結果血清FGF21濃度冠心病組明顯高于非冠心病組，并隨著病變血管數目的增加，其濃度明顯升高。調整年齡、性別、體重指數后，相關性分析顯示血清FGF21與血清總膽固醇及甘油三酯呈正相關。結論血清FGF21水平與冠心病風險呈正相關，其水平升高可作為冠心病獨立預測因素。

關鍵詞〔〕成纖維細胞生長因子21；冠心病；糖代謝；血脂代謝；胰島素抵抗

中圖分類號〔〕R541.4〔文獻標識碼〕A〔

通訊作者：孫立群(1982-)，女，碩士，主治醫師，主要從事小兒遺傳代謝方面的研究。

1吉林大學第一醫院兒科門急診

第一作者：郭功亮(1981-)，男，碩士，主治醫師，主要從事冠心病的治療和研究。

人類成纖維細胞生長因子(FGF)21主要在肝臟、胸腺、脂肪和胰腺等組織中表達，能夠在機體不同部位發揮其相應的生理功能〔1〕。研究顯示，FGF21能夠增加實驗動物血清胰島素敏感性，增加其葡萄糖清除率，降低胰高血糖素、血漿甘油三酯及低密度脂蛋白濃度，升高高密度脂蛋白濃度，并可降低由高脂飲食引起的體重增加〔2，3〕。糖脂代謝與心腦血管疾病密切相關。研究發現，在伴有頸動脈粥樣硬化斑塊患者血清FGF21水平明顯升高〔4〕。Chow等〔5〕在其研究中指出，FGF21獨立于已知的心血管危險因素，其血清水平與頸動脈硬化呈正相關。以上均提示FGF21有可能參與到冠狀動脈粥樣硬化的發生及發展中但，關于血清FGF21水平與冠狀動脈硬化狹窄之間的關系，現在學術界報道較少。本研究擬分析中國東北地區成年人血清FGF21水平與冠心病之間的關系，同時評估冠心病危險因素與FGF21之間的關聯。

1對象與方法

1.1對象本研究入選480例患者，其中男300例，39～65歲，平均58.8歲，女180例，42～67歲，平均60.3歲。入選者以陣發性胸悶、胸骨后疼痛、心悸、氣短等心血管系統癥狀而于2011～2013年就診于我院心血管內科。患者均給予冠脈造影檢查術。排除患肝臟疾病、慢性腎功能不全、急性感染、惡性腫瘤及其他嚴重疾病。所有患者均停用可能影響血漿FGF21水平的藥物，如羅格列酮〔6〕。

1.2方法受試者均于清晨禁食水10 h后采集血液標本，檢查內容包括血糖、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、甘油三酯、超敏C反應蛋白、胰島素水平、糖化血紅蛋白，并均行葡萄糖耐量試驗。所有受試者采集血液標本前均需禁煙酒至少1 w。胰島素抵抗=空腹血糖×空腹胰島素/22.5。FGF21采用酶聯免疫吸附法(ELISA)測定，試劑盒由美國RD公司提供，檢測嚴格按照說明書進行。受試者記錄的其他詳細資料包括：性別、年齡、身高、體重、當前吸煙史、高血壓史、飲酒史、2型糖尿病病史、收縮壓值、舒張壓值。冠脈造影檢查于我院導管室進行，將至少有1支血管管腔狹窄≥50%定為冠心病組，不符合該條件的定為對照組。見表1。

2結果

2.1兩組各指標比較冠心病組2型糖尿病患者比例、超敏C反應蛋白水平吸煙史、糖化血紅蛋白，冠心病組明顯高于非冠心病組(P<0.05)。見表1。

臨床指標冠心病(n=262)非冠心病(n=218)P值男/女(n)年齡(歲)吸煙史〔n(%)〕體重指數(kg/m2)飲酒史〔n(%)〕高血壓病史〔n(%)〕糖尿病病史〔n(%)〕收縮壓(mmHg)舒張壓(mmHg)空腹血糖(mmol/L)糖負荷后2h血糖(mmol/L)空腹胰島素(μIU/ml)胰島素抵抗(μIU·mol/L2)高密度脂蛋白膽固醇(mmol/L)低密度脂蛋白膽固醇(mmol/L)甘油三酯(mmol/L)超敏C反應蛋白(mg/L)糖化血紅蛋白(%)病變血管數目170/92130/8861.5±8.457.3±9.8124(47.0%)63(29.0)25.2±3.325.4±3.151(19.5)36(16.5)186(71.0)143(65.6)91(34.7)59(27.1)135±16131±1478±1078±95.89±1.685.69±1.499.38±3.218.25±2.439.3(5.1～14.5)8.3(5.5～13.1)2.2(1.1～3.8)1.8(1.3～2.8)0.78±0.030.81±0.043.21±0.513.21±0.131.82±0.661.74±0.513.12±0.812.01±0.216.4±1.15.9±0.91.8±0.70<0.0010.252<0.0010.1760.0110.2530.0410.1430.3010.1820.2310.2980.2310.3230.5420.3350.0010.008<0.001

2.2各組血清FGF21比較血清FGF21水平冠心病組〔1.57±0.31)ng/ml〕明顯高于非冠心病組〔(1.05±0.11)ng/ml〕。依據病變血管的數目(n=0,1,2，≥3)，進一步把受試者分為4組，其血清FGF21水平分別為(1.05 ±0.11)ng/ml、(1.55 ±0.18)ng/ml、(1.59 ±0.21)ng/ml和(1.61 ±0.18)ng/ml。病變血管數目為0組血清FGF21水平與其他三組比較差異顯著(P=0.035，0.004，0.002)，而病變血管數分別為1,2，≥3組之間血清FGF21并無明顯差別。

2.3FGF21與常見心血管危險因素及代謝指標偏相關性分析血清總膽固醇及甘油三酯與FGF21水平呈正相關r=0.134、0.137，均P<0.05；FGF21與收縮壓、舒張壓、空腹血糖、餐后2 h血糖、胰島素抵抗、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、超敏C反應蛋白、糖化血紅蛋白無明顯相關，r分別為0.085、0.037、0.055、0.071、0.033、-0.032、0.012、0.023、0.088，均P>0.05。

3討論

本研究提示冠狀動脈硬化程度高的患者，其血清FGF21水平相對較高。隨著狹窄冠脈數目的增加，血清FGF21水平有增高趨勢。

有些學者曾對血清FGF21與動脈硬化相關性進行過研究。Chow等〔5〕研究發現，FGF21獨立于其他已知的心血管危險因素，其濃度升高與頸動脈硬化密切相關。與前人不同的是，本研究是建立在更大樣本基礎之上，且通過確診冠心病的檢驗金標準“冠脈造影術”來進行研究的，并且與以上結果相符合。

血清FGF21影響冠狀動脈粥樣硬化的機制仍不是完全清楚。目前許多學者做了相關研究。糖脂代謝紊亂是動脈硬化及冠心病形成的重要原因。大量研究證實，血清FGF21能夠降低血糖、提高胰島素敏感性、降低低密度脂蛋白、升高高密度脂蛋白。從分子水平上看，FGF21發揮其生理作用是通過與細胞表面的FGF21受體相結合而實現的，該受體含有4個亞型〔7〕。FGF21與其受體結合后使受體激活，并通過激活細胞外信號調節激酶1/2和Akt信號通路而導致受體酪氨酸激酶級聯反應，最終通過其他的酶及轉錄因子起到對糖脂的調節作用〔8〕。Teillon等〔9〕觀察肝臟腦源性神經生長因子(BDNF)基因敲出小鼠，發現其FGF21 mRNA表達升高3～4倍，BDNF具有誘導胰島素抵抗、血脂紊亂的作用，由此可見，FGF21也有可能是通過與BDNF的拮抗作用而發揮生物學功能。Chau等〔10〕首次闡明了FGF21可能是通過激活AMPK-SIRT1-PGC-1α途徑來調節能量代謝的。Holland等〔11〕認為，FGF21對實驗動物能量消耗和胰島素活動的調節是通過FGF21-脂聯素-神經酰胺軸實現的,大量證據表明胰島素抵抗可能起源于胰島素敏感組織細胞內脂類異常蓄積，這種蓄積會進而產生脂毒性，鞘脂神經酰胺參與了上述過程。研究發現，FGF21能迅速而顯著地刺激脂聯素分泌，進而降低神經酰胺類蓄積，而在脂聯素基因敲出小鼠中，對來自FGF21的刺激，能量消耗和神經酰胺類的變化均表現出低反應性。

Sarruf等〔12〕研究表明，將重組FGF21注入高脂肪飲食的雄性大鼠側腦室中，能明顯增加其食物攝入量，能量消耗及肝胰島素敏感性，用同樣的方法處理小鼠，他們明顯的觀察到，肝臟中分解脂肪的基因mRNA表達明顯增加，而合成脂肪基因的mRNA卻明顯減少。

本研究與大多數學者研究相一致，這可能是FGF21抵抗的一種表現，類似于已經熟悉的胰島素抵抗。事實上，FGF21抵抗在肥胖大鼠實驗中已經得到證實〔13〕。當調整目前已知的心血管危險因素后，仍然可以看到，FGF21水平與冠狀動脈硬化狹窄之間仍然存在確切關聯，這就表明，FGF21對于動脈硬化的影響可能是通過多條途徑，盡管現在許多學者在相關機制方面做了大量研究，但仍有許多問題亟待解決。

4參考文獻

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11Holland WL,Adams AC,Brozinick JT,etal.An FGF21-adiponectin-ceramide axis controls energy expenditure and insulin action in mice〔J〕.Cell Metab,2013;17(5):790-7.

12Sarruf DA,Thaler JP,Morton GJ,etal.Fibroblast growth factor 21 action in the brain increases energy expenditure and insulin sensitivity in obese rats〔J〕.Diabetes,2010;59(7):1817-24.

13Fisher FM,Chui PC,Antonellis PJ,etal.Obesity is a fibroblast growth factor 21 (FGF21)-resistant state〔J〕.Diabetes,2010;59(11):2781-9.

〔2013-12-07修回〕

(編輯袁左鳴)