經皮植入藥盒系統肝動脈持續灌注氟尿嘧啶脫氧核苷治療晚期原發性肝癌

邢世江，鄧婉芳，曾維斌，李　新，許家健，黃　萍

(南方醫科大學附屬小欖醫院腫瘤科，廣東 中山 528415)

經皮植入藥盒系統肝動脈持續灌注氟尿嘧啶脫氧核苷治療晚期原發性肝癌

邢世江，鄧婉芳，曾維斌，李新，許家健，黃萍

(南方醫科大學附屬小欖醫院腫瘤科，廣東 中山 528415)

[摘要]目的探討經皮植入藥盒系統肝動脈持續灌注氟尿嘧啶脫氧核苷(FUDR)治療晚期原發性肝癌的臨床療效和安全性。方法56例無外科手術指征的晚期原發性肝癌患者分為觀察組及對照組。觀察組28例采取經左鎖骨下動脈植入藥盒肝動脈內灌注FUDR 0.4 mg·m-2·d-1，持續14 d，每21 d重復1次；對照組進行最佳支持治療，比較2組的甲胎蛋白(AFP)變化、生活質量及生存時間。結果觀察組AFP下降超過20%者占32.1%，KPS評分改善者占42.9%，中位生存期6.5個月，與對照組的3.6%、10.7%及3.8個月比較差異有統計學意義(P<0.05)。觀察組治療的毒副反應可以耐受。結論經皮植入藥盒系統肝動脈持續灌注FUDR可改善患者的生活質量，延長生存時間，是治療晚期原發性肝癌的有效方法之一。

[關鍵詞]原發性肝癌；肝動脈灌注；經皮植入藥盒系統；氟尿嘧啶脫氧核苷

原發性肝癌是臨床常見的腫瘤之一，具有起病隱匿、發展速度快、惡性程度高及預后差等特點，一經確診，多為中晚期。80%～90%肝癌患者存在不同程度的肝硬化，這嚴重影響著其預后及治療手段的選擇[1]。經皮左鎖骨下動脈植入動脈藥盒系統是近年來國內外開展的對惡性腫瘤動脈內灌注化療的一項新技術，但國內多采用一次性推注化療。對于原發性肝癌，適合灌注的藥物有限，氟尿嘧啶脫氧核苷(floxuridine，FUDR)是一種高效低毒的抗代謝類細胞周期特異性抗腫瘤藥物，其療效與其接觸腫瘤細胞的時間相關，是行肝動脈持續灌注化療的理想藥物之一。國外采用經肝動脈灌注FUDR治療結直腸癌肝轉移取得了良好效果，但治療原發性肝癌者少見報道。我們采取經皮植入藥盒系統肝動脈持續灌注FUDR治療晚期原發性肝細胞肝癌，取得了較好療效，現報道如下。

1資料料與方法

1.1一般資料納入2012年1月至2014年12月間我院腫瘤科收治的經影像學(B超、CT、MRI)、甲胎蛋白(alpha-fetoprotein，AFP)或病理學確診的原發性肝癌患者56例，其中男28例，女28例；年齡31～68歲，中位年齡45歲；按照1997年UICC制定的TNM臨床分期標準進行分期，均為Ⅱ～Ⅲ期，無肝外轉移；KPS評分>70分，白細胞>3.5×109·L-1，血清白蛋白>30 g·L-1，血清總膽紅素<34 mmol·L-1。

1.2治療方法56例患者均分為2組：觀察組及對照組。觀察組28例采取經左鎖骨下動脈植入藥盒肝動脈內灌注FUDR 0.4 mg·m-2·d-1，持續14 d，每21 d重復1次；對照組進行最佳支持治療，比較2組的AFP變化、生活質量及生存時間。

經皮植入藥盒系統植入方法:1)先行左鎖骨下動脈穿刺插管至腫瘤靶動脈造影，了解血管解剖及腫瘤血供情況；2)沿著造影導管插入超滑導絲至靶血管近端，在透視下緩慢退出造影導管，并保證超滑導絲的位置不變，沿導絲送入藥盒硅膠導管，盡量插至腫瘤靶血管；3)在左胸大肌乳頭上方行局部浸潤麻醉，在皮下作一約3 cm的縱行切口，鈍性分離皮下組織，并作一約4 cm左右的皮下囊腔，以隧道針自穿刺點處穿至藥盒切口處，將硅膠管牽引至皮囊，然后剪去多余的硅膠導管，連接藥盒并固定，用肝素生理鹽水注入藥盒，確定導管通暢且接口處無滲漏后，用可吸收線縫合皮膚，加壓包扎即可。給藥方式及化療方案:術后經藥盒灌注FUDR 0.4 mg·m-2·d-1用生理鹽水稀釋后加入微量化療泵，持續動脈灌注14 d，每21天重復1次。

1.3觀察指標1)KPS評分標準進行治療前后評分：好轉：KPS評分增加≥10分，并維持4周以上；穩定：KPS評分變化<10%；惡化；KPS評分減少≥10分。2)AFP變化：AFP水平較治療前下降>20%判定為下降[2]； AFP較治療前下降或升高≤20%為穩定；AFP較治療前升高>20%為無效。3)生存時間：自治療第1天算起，每個月隨訪1次。隨訪終止時間為2014年12月31日。5)毒副反應：按照WHO抗腫瘤藥物毒副反應評價標準分為0～Ⅳ度。

1.4統計學處理采用SPSS 13.0進行處理，計數資料比較采用χ2檢驗，檢驗水準α=0.05。

2結果

2.12組患者治療后AFP變化比較見表1。

表1　2組患者治療后AFP變化　n(%)

注：2組治療后AFP變化比較差異有統計學意義(P<0.05)

2.22組患者治療后生活質量變化比較見表2。

表2　2組患者治療后生活質量變化　n(%)

注：2組治療后生活質量變化比較差異有統計學意義(P<0.05)

2.32組患者生存時間比較治療組和對照組中位生存時間分別為6.5個月及3.8個月，比較差異有統計學意義(P<0.05)。

2.4觀察組毒副反應觀察組毒副反應多為Ⅰ、Ⅱ度，經對癥處理后均能消失或好轉，全組未見Ⅳ度毒副反應，未見治療相關性死亡。另外，動脈藥盒植入處皮膚破損1例，行再次植入，無藥盒植入相關性感染病例發生。見表3。

表3　觀察組主要毒副反應　n

3討論

近年來，插管化療使晚期肝癌的生存時間有了明顯的延長。傳統的每個月1次的動脈內大劑量化療較全身靜脈化療提高了有效率，但因化療藥物與腫瘤作用時間短，用藥時間不規則，臟器局部反應重而影響其療效的提高。在動脈插管化療的基礎上，通過植入皮下藥盒導管系統對腫瘤局部區域進行可重復的動脈灌注化療，是提高療效的重要手段。有文獻[3]報道了姑息切除聯合肝動脈置管埋泵化療治療中晚期肝癌的效果，提示肝癌姑息切除聯合肝動脈置管埋泵化療有助于提高中晚期肝癌患者的生存時間和生命質量。

關于持續性肝動脈灌注FUDR治療原發性肝癌的國內少見報道，我們采用經肝動脈持續灌注FUDR治療晚期原發性肝癌患者28例，均無手術指征，亦不適宜再次行肝動脈栓塞治療，結果顯示，經肝動脈持續灌注FUDR可明顯延長晚期肝癌的生存時間，治療組的中位生存時間為6.5個月，而對照對照組為3.8個月，而且觀察組的KPS評分變化方面也優于對照組(P<0.05)。究其原因，主要是充分發揮了FUDR的特殊藥理作用。FUDR是主要作用于S期的周期特異性藥物，具有時間依賴性的特點，其作用主要依賴于藥物的作用時間。與其他抗腫瘤藥物相比，FUDR具有極高的肝提取率(肝動脈輸注時為94%～99%)，是一個理想的可用于肝動脈輸注的藥物，給藥后肝靜脈藥物濃度是全身給藥后的4倍[4]。由于具有極高的肝提取率，因此FUDR是行肝動脈灌注化療最理想的藥物之一。

本研究結果還顯示，AFP變化方面觀察組也優于對照組(P<0.05)這可能與以下因素有關，經皮植入藥盒肝動脈持續灌注FUDR治療晚期肝癌，具有較好的疾病控制率，而且生活質量得到了明顯的提高，毒副反應較少。AFP與病灶退縮有明顯的相關性[5]，另外AFP的下降和生存時間延長有明顯的相關性。AFP除了作為篩查及診斷原發性肝癌的腫瘤標志物，目前多項研究還顯示其具有預后評估價值[6-10]。因此，我們認為AFP的良好應答可以作為原發性肝癌的反應率、疾病控制率、總生存時間的預后因素。

經皮植入藥盒系統肝動脈持續灌注FUDR可改善患者的生活質量，延長生存期，是治療晚期原發性肝癌的有效方法之一。由于我們的病例數較少，有待進一步大樣本的隨機臨床研究來證實。

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[10] Chan SL,Mo FK,Johnson PJ,et al．New utility of an old marker: serial alpha-fetoprotein measurement in predicting radiologic response and survival of patients with hepatocellular carcinoma undergoing systemic chemotherapy[J].J Clin Oncol,2009,27(3):446-452.

作者簡介：邢世江(1964-)，男，主任醫師，主要從事腫瘤臨床與基礎研究。E-mail：xingshijiang@126.com

DOI:10.3969/j.issn.1673-5412.2015.05.015

[中圖分類號]R735.7;R730.53

[文獻標識碼]A

[文章編號]1673-5412(2015)05-0413-03

(收稿日期：2015-01-23)

Continuous Hepatic Arterial Infusion Chemotherapy with
Floxuridine via Port-catheter System in the Treatment of
Advanced Primary Hepatocellular Carcinoma

Xing Shijiang,Deng Wanfang,Zeng Weibin,Li Xin,Xu Jiajian,Huang Ping

(DepartmentofOncology,XiaolanPeople’sHospital

AffiliatedtoSouthernMedicalUniversity,Zhongshan528415,China)

[Abstract]ObjectiveTo investigate the clinical efficacy and toxicities of continuous hepatic arterial infusion chemotherapy with floxuridine via port-catheter system in the treatment of advanced primary hepatocellular carcinoma.MethodsFifty-six patients with advanced primary hepatocellular carcinoma were divided into the observation group and the control group.The 28 patients in the observation group received continuous hepatic arterial infusion chemotherapy with FUDR (0.4 mg·m-2·d-1for 14 days,a cycle of 21 days) via port-catheter system; the 28 patients in the control group received the best supportive care.The changes of alpha-fetoprotein (AFP),quality of life,survival time were observed.ResultsAmong 28 patients in the observation group,9 patients (32.1%) showed more than a 20% decrease in their serum AFP levels from baseline,the KPS score improving rates was 42.9%,and the median overall survival time was 6.5 months; and were 3.6%,10.7% and 3.8 months in the control group (P<0.05).The toxicities could be tolerated.ConclusionThe continuous hepatic arterial infusion chemotherapy with FUDR via port-catheter system is safe and effective in the treatment of advanced primary hepatocellular carcinoma.

[Key words]hepatocellular carcinoma; hepatic arterial infusion; port-catheter system; floxuridine