讓細胞筑起生命的屏障
——記清華大學醫學院免疫學中心研究員胡小玉

本刊記者 汲曉奇

讓細胞筑起生命的屏障
——記清華大學醫學院免疫學中心研究員胡小玉

本刊記者 汲曉奇

免疫學是當今生命科學學科和支撐學科的現代醫學的前沿陣地之一。2012年，Cell推出了新一期《聚焦中國》，重點介紹了近年來中國免疫學研究的飛速發展。

《聚焦中國》中提到，“天然免疫研究是一個高度專業化的領域，研究者們可能將畢生精力集中在一個受體或信號通路的研究上。他們的希望是，對天然免疫信號通路和調控機制的了解能夠引導人們更好的治療疾病。”

“如果我們知道免疫細胞如何激活和沉默，或者了解免疫疾病的機制，就可能發現藥物研發的靶點。”

讓受困的生命之花重新怒放，這就是胡小玉在免疫學領域執著追求的原動力。

認準了就要堅持到底

1997年，就讀于北京醫科大學（現北京大學醫學部）的胡小玉正在緊張的準備自己的畢業論文，輔導她畢業論文的導師正是馬大龍教授。

馬大龍是我國著名的分子免疫學家、生物技術藥物領域專家，胡小玉做畢業論文時所在的北京醫科大學分子免疫研究室就是由他主持組建的。

“馬大龍教授是個很好的導師，受他潛移默化的影響，我希望自己也可以從事免疫學方面的研究工作。”于是，當時胡小玉選擇出國讀書的時候，她清一色地申請了免疫學研究專業，根本沒考慮過其他專業。最終，她在美國康奈爾大學這所在全世界范圍內享有極高聲譽的學術圣殿里形成了自己有關免疫學的科研思路。

2004年，胡小玉順利結束了在康奈爾大學的博士課程。通常情況下，畢業的博士會選擇換一個實驗室，繼續做博士后研究。但是胡小玉的導師出于對她科研精神的贊賞，挽留她繼續在實驗室做研究。實驗室里的時間總是過得飛快，轉眼五年過去了，胡小玉在細胞因子和天然免疫信號轉導通路以及相關通路與自身免疫病關系的研究也小有成就，她的研發成果陸續發表在具有廣泛影響力的國際期刊上，其中刊登在影響因子高于20的雜志上的文章有10篇之多。2009年，胡小玉依托康奈爾大學建立自己的研究室，領導由博士后、研究生、技術員、臨床科研人員等組成的獨立科研團隊。

班子搭起來了，現實也一步步向她逼近。“招人，找資金，拿項目，一切都要我自己親力親為。”現實沒能逼退胡小玉半步，反而令她的思路愈發清晰。然而，在美國拿項目基金并不是說說那么容易的。眾所周知，在美國申請項目基金的成功率還不到10%。對此，胡小玉顯得十分樂觀，“也許因為的我的研究是與疾病相關的原因，所以我在項目基金申請上運氣比較好吧。”

事實證明，胡小玉在這方面的確“運氣十足”，在美國各項經費吃緊的情況下，憑借多年的科研積累，胡小玉作為科研項目的帶頭負責人領導的項目獲得了美國多項基金，其中“巨噬細胞激活的選擇性調控”項目獲得了美國國立健康研究院R01項目197萬美元的項目資金；“紅斑狼瘡中一型干擾素的調控機制”獲得美國紅斑狼瘡研究所創新項目獎30萬美元；“Notch通路對炎癥反應的調節”項目獲美國風濕病協會風濕性關節炎科研項目創新獎，獎金40萬美元。

2 0 1 0年，鑒于她的科研項目“Notch通路對細胞因子表達的正負調節”對免疫學的貢獻，她獲得了美國干擾素和細胞因子國際協會頒發的全球范圍內一年僅授予一人的杰出青年女性科學家獎。

在專心進行科研工作的同時，胡小玉也積極參與與國內外同行的交流活動，應邀在多個國際會議上做大會報告并在多個國內外研究單位給過專場報告。基于她在天然免疫信號轉導以及自身免疫病方面的專業知識，申請人經常受邀參加文章和基金項目的評審工作，其中包括為多家期刊審稿以及參與由NIH、美國國防部、美國風濕病協會等機構組織的多個重大項目評審。

都說“成功總是留給有準備的人”，話雖老，但的確是真理。一次偶然的機會，正在參加夏威夷免疫學會議的胡小玉遇到了清華大學醫學院的學術帶頭人董晨教授，董晨教授是全球免疫學界最頂尖的學者之一。其領導的團隊在發現重要免疫耐受調節分子方面做出了重要貢獻。

從董晨教授口中胡小玉得知，清華大學醫學院正致力于大力發展具有國際競爭力的免疫學科，并以此為目標成立了免疫學中心。該中心目前的研究方向偏重獲得性免疫，而在天然免疫和炎癥方向還需加強。而胡小玉在天然免疫和炎癥方面的研究正好填補了中心的一個學科缺口，董晨認為，她的加入將有利于在清華建立一個完整的免疫學科體系并做到優勢互補，于是董晨教授向胡小玉發出了邀請，希望她可以加入清華。

一個月之后，胡小玉正式加入清華大學免疫學中心。隨著她回國迅速投入工作，中心也開始穩步發展，建起了實驗樓，擴充了實驗室人員。胡小玉也憑借自己的科研項目成功入選了青年千人計劃，前不久她又獲得了國家自然科學基金2014年度國家優秀青年科學基金資助項目。

科研成果的價值在于轉換

胡小玉認為，醫學領域的科學研究必須要以最終指導臨床為目標，只有將科研建立在實際應用基礎上，各項事業才會有更大的意義。她說：“我希望我的科研工作不僅僅是為了解決一個基礎的醫學問題，我更希望可以做一些具有實際轉換價值的，可以應用于臨床指導的項目。”

多年來，胡小玉一直致力于細胞因子和天然免疫信號轉導通路以及相關通路與自身免疫病關系的深入研究，“我一直對自身免疫病發病這一部分的研究很感興趣，因為這類病目前是不能治愈的。比如類風濕性關節炎，目前是無法根治的，即使使用藥物也只能是減輕癥狀。”

據胡小玉介紹，“雖然隨著科技的發展，目前針對類風濕性關節炎已經有了十分有效的免疫抑制劑，但是這種抑制劑十分昂貴，不是一般家庭能夠用得起的，因此，我們希望通過我們的工作可以從不同的角度發現它的分子機制，然后涉及一些新的藥物靶點，爭取能夠研制新的靶向藥物，最終把藥物價格降下來，讓更多的人受益。”

多年來，胡小玉初衷不改，她在國外的研究方向一直觸及炎癥信號轉導和自身免疫病研究的多個方面。

功夫不負有心人，胡小玉的研究揭示了Notch通路對巨噬細胞活化的調控及其在炎癥反應和自身免疫病中的作用。

2008年胡小玉以第一作者身份發表在國際免疫學期刊Immunity上的一篇文章闡述了Notch信號轉導通路在炎癥反應及天然免疫調控中的作用。胡小玉在研究人體原代巨噬細胞對toll like receptor(TLR)的急性炎癥反應過程中發現TLR被激活后可上調Notch通路靶基因的表達，從而提示Notch通路可能對免疫系統的作用不僅局限于獲得性免疫，而很有可能對天然免疫反應也起到調節作用。隨后她開展了一系列機制和功能方面的研究，初步闡述TLR誘導Notch靶基因表達的信號通路和分子機制，并揭示了Notch通路對體內急性炎癥反應如感染性休克的重要調節作用。

近年來，由胡小玉帶領的獨立科研團隊在研究過程中發現，Notch通路可以促進炎性巨噬細胞的分化和功能，從而促進針對李斯特菌的天然免疫反應。關于Notch通路調控炎性巨噬細胞分化以及機制的研究成果發表在免疫學國際期刊Nature Immunology上。這篇報道引起了業內的強烈反響，此科研成果被多家媒體引用，其中包括時代雜志的在線報道。

由于炎性巨噬細胞在多種自身免疫病，比如類風濕性關節炎中的重要病理作用，胡小玉團隊的研究為此類疾病的治療提供了新的藥物靶點。目前，她正在積極開展Notch通路在關節炎動物模型中的作用的研究，初步結果顯示抑制此通路對小鼠炎性關節炎發病有顯著改善作用，接下來她將進一步深入研究Notch通路作為自身免疫病治療靶點的可行性。

除此之外，胡小玉團隊還一直致力研究調控炎癥反應的分子機制，對負調控機制尤為感興趣。白細胞介素10（IL-10）是體內抑制炎癥反應的主要分子之一，他們的工作闡述了一條調控IL-10表達的負反饋通路并證明激酶glycogen synthase kinase3(GSK3)在此通路中的重要性。這一研究結果揭示了GSK3調控IL-10表達的分子機制并提示GSK3將有可能成為炎癥藥物治療的新靶點。這一成果以胡小玉為第一作者發表在Immunity上，并為一系列后續性工作提供了堅實的理論基礎。胡小玉憑借這一成果獲得了美國關節炎協會青年科學家獎以及康奈爾醫學院科學成就獎。

“丙型干擾素信號轉導通路的調控機制”是胡小玉團隊的又一研究成果。這一成果揭示了巨噬細胞中IFN-γ信號轉導的正反饋分子機制，并提示此機制可能在人類自身免疫病中起到增強巨噬細胞活化的作用。這一項以胡小玉為第一作者的研究成果在國際期刊Nature Immunology上發表后被康奈爾醫學院評為杰出科研獎。此后胡小玉又發表了一系列研究IFN-y與其他炎性信號轉導通路相互作用的成果，并作為第一作者撰寫了概述IFN-y信號轉導及其在疾病中作用的綜述，這篇2009年發表在Immunity上的綜述迄今為止他引數已超過100次 。

回國后，胡小玉繼續深入研究炎癥反應的信號轉導調控機制及其與自身免疫病的關系，她將研究方向鎖定在“Notch通路調控炎性因子的機制研究”以及“Notch通路在自身免疫病中的作用 ”。

在“Notch通路調控炎性因子的機制研究”方面，近年來它們已經成為免疫相關疾病治療的重要靶點。炎性因子靶向治療一個成功的例子是類風濕性關節炎的抗TNF療法，此療法對多達65%的患者有效，為人類自身免疫病的診療帶來了空前的變革。然而此類治療策略有顯而易見的不足之處，針對個別炎性因子治療的局限性包括昂貴的生物治療開支以及對患病人群的非普遍適用性，而針對經典信號通路的局限性則包括其廣譜作用的非特異性以及相應產生的免疫抑制。因此，這個領域目前面臨的關鍵挑戰是深入了解炎性因子產生的調節機制以便于開發能夠選擇性調節炎性因子產生的新一代治療方略，理想的抗炎藥物應該在控制有害炎癥反應的同時既能確保免疫應答的有效進行也能避免免疫抑制的產生。

為此，胡小玉認為其團隊最近關于Notch信號通路對炎性因子表達起重要調控作用這一發現，將有助于加深大家對炎性因子調節的理解，揭示調控特定炎性因子亞群（如TNF、IL-6）而不影響其他免疫分子（如IL-1、趨化因子、抗病毒分子）的機制，從而達到選擇性調控炎性因子產生的目的。預計這些研究將在炎癥治療領域推進選擇性調控這一新興概念 并引入Notch通路作為自身免疫/炎癥性疾病藥物新靶點。

另一方面，胡小玉團隊將利用已有的Notch通路基因敲除小鼠研究Notch缺失對自身免疫病動物模型如關節炎模型的影響，并希望通過和臨床單位的密切合作進一步研究并闡明此通路和自身免疫病的關系。

胡小玉團隊將通過檢測兩種關節炎模型中通路關鍵轉錄因子RBP-J缺失的效果來研究Notch的作用。預計Notch缺失將能改善小鼠炎性關節炎的癥狀，從而為此通路在自身免疫病和慢性炎癥中的關鍵作用提供進一步的理論支持。

未來是更開闊的明天

關于這次回國，胡小玉的心中充滿抱負。

她計劃在回國后繼續深入研究天然免疫和炎癥的調控機制，短期目標是建立起以研究生和技術人員為主的科研團隊，盡快建立動物模型體系并開展實驗工作。長期目標則是爭取在信號轉導的前沿領域取得突破性進展，同時尋求廣泛合作以充分利用國內豐富的醫療資源進一步開展自身免疫病發病機理的研究。

在工作方面，胡小玉十分感謝清華大學醫學院對她給予的支持，“現在，用于開展研究項目所需的基本設施比如實驗空間、動物房和一些大型儀器設備等都已到位。免疫中心的PI團隊也已具備相當規模，研究方向包括現代免疫學的多個重要分支如T細胞、B細胞、樹突狀細胞、腫瘤免疫等。免疫中心經常舉辦各類學術活動包括學術講座、學生論壇以及PI會議等，我十分喜歡這里嚴謹但開放的學術氛圍，這非常有利于我的團隊與其他團隊之間開展合作。”

如今，胡小玉憑借自己在天然免疫學的豐富研究經驗以及對多種免疫學相關疾病的深入理解，并結合自己在國內外的資源優勢，積極有效地尋求與國內外同行的合作機會以達到優勢互補，以期為國內免疫調控和自身免疫病機理的研究做出貢獻。通過她的努力現已與協和醫院風濕免疫科達成開展自身免疫病轉化科研的初步合作意向。

仔細算來，胡小玉回國僅有半年的時間，這里的每一天都讓她堅信，她的努力終將解禁受困的生命之花，未來將會是更加開闊的明天。